Actu CAP - Octobre 2026
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GNAS : quand l’ordre des séquences compte autant que leur contenu
Deux enfants atteints, une mère en bonne santé et une anomalie génétique habituelle introuvable : l’étude d’une famille a conduit à découvrir une inversion d’ADN dans la région de GNAS. Ce remaniement apporte un nouvel éclairage sur la manière dont ce locus, essentiel à la réponse hormonale, est régulé.
La parathormone, ou PTH, participe au maintien du taux de calcium dans le sang, notamment en agissant sur les reins. Mais dans la pseudohypoparathyroïdie de type Ib (PHP1B) ou iPPSD3 (Inactivating PTH/PTHrP Signalling Disorder type 3), les reins répondent mal à son signal. Le calcium sanguin peut alors diminuer malgré une production élevée de PTH.
Au cœur de ce dysfonctionnement se trouve GNAS, un locus qui code notamment une protéine permettant de transmettre le signal hormonal à l’intérieur des cellules. Sa particularité ? Il est soumis à l’empreinte parentale, c’est-à-dire que certaines de ses régions fonctionnent différemment selon qu’elles proviennent du père ou de la mère. Cette régulation repose notamment sur la méthylation, un marquage chimique de l’ADN qui contribue à contrôler l’expression des gènes sans en changer la séquence.
Dans les formes familiales de PHP1B, les chercheurs retrouvent le plus souvent une petite délétion du gène STX16, situé à distance de GNAS. Lorsqu’elle est transmise par la mère, cette délétion perturbe le marquage d’une région régulatrice de GNAS, appelée A/B.
Or, dans la famille étudiée, les deux enfants atteints ne présentent pas cette délétion. Les chercheurs ont donc exploré leur ADN par séquençage du génome entier. Ils ont identifié un fragment de 140 000 paires de bases inversé : une portion d’ADN dont l’orientation est retournée. Ses deux points de rupture se situent dans le gène NPEPL1 et dans une région régulatrice de GNAS, appelée XLαs.
Selon les auteurs, il s’agit de la première inversion impliquant la région régulatrice de GNAS identifiée comme cause d’une PHP1B familiale transmise par la mère.
Un remaniement, des marques différentes
Chez les deux enfants, les analyses révèlent une perte de méthylation dans la région A/B et dans une partie de la région XLαs. Leur mère, cliniquement indemne, présente un profil différent : un gain partiel de méthylation dans la région AS1 et dans une autre partie de XLαs. Ces observations offrent une occasion rare d’explorer l’organisation de ce locus complexe. Elles apportent notamment des indices sur le rôle de la transcription (la copie de l’ADN en ARN) à partir des régions NESP et exon H dans la mise en place des marques de méthylation. Les mécanismes précis restent à approfondir.
Ainsi, pour cette famille, identifier le remaniement permet de préciser l’origine moléculaire de la maladie et le conseil génétique. Plus largement, cette étude montre l’intérêt d’explorer les réarrangements de l’ADN lorsqu’une forme familiale reste inexpliquée après la recherche des anomalies habituelles. À GNAS, l’ordre et l’orientation des séquences comptent aussi pour que le message hormonal soit correctement transmis.
Pour en savoir + : Abnormal position of a GNAS methylation regulatory element causes autosomal dominant pseudohypoparathyroidism type 1B (PHP1B)
Apetrei A, Richard N, Iwasaki Y, Jüppner H, Demoor M, Gruchy N, Bony H, Desailloud R, Molin A. J Bone Miner Res. 2026 Jul 7:zjag107. doi: 10.1093/jbmr/zjag107.
iPPSD : repérer les premiers signes dès la petite enfance
Et si les signes permettant de diagnostiquer une pseudohypoparathyroïdie apparaissaient plus tôt qu’on ne le pensait ? Ces maladies génétiques rares, aujourd’hui regroupées sous le nom de troubles de la signalisation PTH/PTHrP (iPPSD), perturbent notamment la réponse de l’organisme à certaines hormones. Pourtant, leurs signes les plus caractéristiques, comme la résistance à la parathormone (PTH) ou le raccourcissement des doigts, n’apparaissent souvent qu’après plusieurs années, retardant le diagnostic.
Pour mieux comprendre cette évolution, une équipe franco-italienne a analysé les dossiers médicaux de 117 patients suivis à Paris et à Milan. Les résultats montrent que la résistance à la PTH est généralement détectée vers 6 ans, alors que d’autres manifestations surviennent bien plus tôt. Avant l’âge de 2 ans, 64 % des patients ne présentaient aucun des principaux critères diagnostiques, mais 71 % avaient déjà développé au moins un signe considéré comme secondaire.
Parmi ces signes précoces, les chercheurs ont identifié une prise de poids excessive associée à une élévation de la TSH, une hormone qui stimule la thyroïde. Cette association était retrouvée chez 20 % des patients avant 2 ans. Elle pourrait constituer un signal d’alerte pour envisager plus tôt des examens génétiques, sans attendre l’apparition des manifestations habituelles.
Ces travaux invitent ainsi à adapter les critères diagnostiques à l’âge des patients. L’objectif est de reconnaître plus tôt ces maladies afin d’améliorer le suivi des enfants et de prévenir certaines complications, notamment celles liées aux métabolisme du calcium.
Pour en savoir + : Clinical picture of early-infancy PTH resistance syndromes: is it time to improve diagnostic criteria?
Del Sindaco G, Berkenou J, Pagnano A, Audrain C, Ferrante E, Rothenbuhler A, Linglart A, Mantovani G.J Clin Endocrinol Metab. 2026 Sep 16;111(10):e2271-e2280. doi: 10.1210/clinem/dgag132
Hypercalcémie : quand GNA11 laisse aussi sa trace sur les dents
La FHH2, ou hypercalcémie hypocalciurique familiale de type 2, est une maladie génétique rare liée à des anomalies du gène GNA11. Celui-ci participe au système qui permet à l’organisme de « détecter » le calcium et d’en maintenir l’équilibre. Lorsqu’il fonctionne mal, le taux de calcium dans le sang augmente. Mais l’équipe de Catherine CHAUSSAIN (UMR1333 Santé Orale) vient de mettre en évidence une conséquence inattendue, les dents aussi peuvent être touchées.
Les chercheurs ont étudié 10 patients de deux familles atteintes de FHH2. Chez plusieurs d’entre eux, l’émail présentait des zones blanches ou crayeuses et une minéralisation anormale, parfois associées à des caries. L’analyse très fine de dents temporaires et définitives a confirmé la présence de zones contenant moins de minéraux que l’émail normal.
Comment expliquer ce paradoxe alors que ces patients ont justement trop de calcium dans le sang ? Une partie de la réponse pourrait se trouver directement dans la dent. Les scientifiques ont montré que GNA11 est actif dans les améloblastes, les cellules qui fabriquent l’émail, ainsi que dans les odontoblastes, à l’origine de la dentine. Et chez des souris porteuses d’une anomalie de GNA11, la minéralisation de l’émail démarrait plus tard et celui-ci était moins dense, reproduisant les anomalies observées chez les patients.
Ces résultats suggèrent donc que le défaut de minéralisation pourrait être directement lié au manque de protéine Gα11 dans la dent en formation, plutôt qu’à l’hypercalcémie elle-même. Une découverte qui ajoute les anomalies de l’émail au tableau clinique de la FHH2 et souligne l’intérêt d’associer le dentiste au suivi multidisciplinaire de ces patients.
Pour en savoir + : Abnormal Enamel Mineralization and Hypercalcemia due to GNA11 Variants.
Obtel N, Le Cabec A, Lakhel AL, Attia A, Andrique C, Hermans F, Kovaci F, Nguyen TN, Chansavang A, Percot A, Torrens C, Vangu D, Vaysse F, Gadion M, Savagner F, Edouard T, Bloch-Zupan A, Lukić B, Rack A, Brunelle A, Linglart A, Pasmant E, Ramirez Rozzi F, Hannan FM, Gaucher C, Coradin T, Thakker RV, Bertocchio JP, Chaussain C. J Dent Res. 2026 Aug 31:220345261470370. doi: 10.1177/00220345261470370.
Une nouvelle enzymothérapie pour l’hypophosphatasie
Dans l’hypophosphatasie, une enzyme indispensable à la bonne minéralisation des os et des dents fonctionne insuffisamment. L’efzimfotase alfa a été conçue pour remplacer cette activité enzymatique déficiente. Administrée toutes les deux semaines, elle est actuellement évaluée chez des adolescents et des adultes atteints de la maladie.
L’essai international de phase III HICKORY a inclus 124 patients âgés d’au moins 12 ans, jamais traités auparavant par asfotase alfa. Après 25 semaines, ceux qui recevaient l’efzimfotase alfa parcouraient en moyenne 17 mètres de plus en six minutes que les patients sous placebo. Une amélioration qui n’a toutefois pas atteint le seuil statistique prévu par l’étude.
Certains résultats suggèrent néanmoins que le traitement pourrait bénéficier davantage à certains patients. Près de 45 % des participants traités ont ainsi présenté une amélioration de la marche jugée cliniquement significative, contre 30 % sous placebo. Et chez ceux dont la maladie avait débuté pendant l’enfance, l’écart atteignait 35,6 mètres. Des résultats qui devront être confirmés pour mieux préciser quels patients pourraient tirer le plus de bénéfice de cette nouvelle enzymothérapie.
NEM2 : quel est le bon moment pour opérer ?
C’est tout l’enjeu mis en évidence par une étude menée par le réseau français GTE ENDOCAN-RENATEN. La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) est une maladie génétique rare liée au gène RET, qui expose notamment à un risque élevé de cancer médullaire de la thyroïde. Pour le prévenir, la thyroïde peut être retirée dès l’enfance.
Les chercheurs ont étudié 64 enfants opérés entre 2010 et 2020, à un âge médian de 4,6 ans. L’analyse de la thyroïde après l’intervention a révélé un cancer chez 34 % d’entre eux, alors qu’aucune tumeur n’avait été détectée avant la chirurgie. Six ans plus tard en moyenne, aucun enfant ne présentait de maladie tumorale persistante.
Mais opérer très tôt n’est pas sans risque. En effet, 16 % des enfants ont développé une hypoparathyroïdie permanente, complication surtout observée chez ceux opérés avant 5 ans. Ces résultats montrent donc qu’il faut trouver le bon équilibre : intervenir assez tôt pour prévenir le cancer, sans augmenter inutilement les complications liées à la chirurgie.
Pour en savoir + : Surgical Morbidity and Short-Term Oncologic Status after Prophylactic-Intent Thyroidectomy in a Cohort of Children with MEN2 from the Multicenter GTE ENDOCAN-RENATEN Study
Morard I, Castinetti F, Oliver Petit I, Borson-Chazot F, Coutant R, Amouroux C, Rothenbuhler A, Marquant E, Castanet M, Baron S, De Kerdanet M, Polak M, Souchon PF, Berot A, Hartl D, Couloigner V, Brossaud J, Barat P, Tabarin A, Haissaguerre M. Thyroid. 2026 Oct;36(10):1137-1141. doi: 10.1177/10507256261477167.
