Un vent d’innovation sur les calcifications ectopiques

Le premier meeting conjoint dédiée aux calcifications ectopiques (JECM 2025) a soufflé un vent de renouveau dans ce domaine en pleine effervescence. Organisé à Nancy du 24 au 26 septembre 2025 par Hervé KEMPF, chercheur INSERM, président de l’ISSEC (International Scientific Society of Ectopic Calcification ) ce meeting a rassemblé plus de 100 participants internationaux. Né de l’union d’INTEC (International Network on Ectopic Calcification), ISSEC, BBC (Basic Research in Bone and Cardiovascular Biology ), iSCCa (International Symposium on Cardiovascular Calcification ) et PXE Budapest, cet événement a su fédérer des communautés autour d’un objectif commun : créer une plateforme dynamique qui valorise l’innovation scientifique, stimule les échanges interdisciplinaires et ouvre la voie à de futures collaborations dans ce domaine en pleine évolution.

La filière OSCAR était présente et a pu assister à de nombreuses interventions de haut niveau. Difficile de résumer un programme aussi dense, mais voici quelques temps forts qui nous ont particulièrement marqués :

Sommaire

🔎 Revisiter le phénotype, le génotype et les critères diagnostiques du PXE
🔎 Vascular calcification & remodelage matriciel : le paradoxe de « la poule ou l’œuf »
🔎 Imagerie CT et calcifications ectopiques
🔎 Calcification et resténose fémoro-poplitées
🔎 Modèles murins ABCC6-/- : pourquoi la réponse au PPi oral diffère ?
🔎 Pyrophosphate, de la régulation biologique à l’impact clinique
🔎 Les patients au cœur de la recherche internationale dans les maladies rares
🔎 Quand l’os se forme là où il ne devrait pas : l’énigme iPPSD
🔎 Calcification du cartilage : quel rôle dans l’arthrose ?
🔎 Mutations de MGP et calcifications ectopiques

Revisiter le phénotype, le génotype et les critères diagnostiques du PXE

Les atteintes vasculaires et viscérales confirment la complexité du tableau : maladie artérielle périphérique précoce, calcifications mammaires, carotidiennes ou testiculaires, hémorragies digestives… certaines manifestations émergent comme pistes de biomarqueurs, à condition d’être mieux quantifiées.
Sur le plan génétique, le gène ABCC6 demeure central, mais sans véritable valeur pronostique. Quant aux biomarqueurs circulants, le déficit en pyrophosphate inorganique (PPi) est confirmé, mais reste insuffisant pour prédire l’évolution ; de nouveaux tests, comme le T50, pourraient ouvrir des perspectives.

Cette révision des critères diagnostiques repose désormais sur une approche intégrée : au moins deux critères majeurs dans deux domaines distincts pour un diagnostic certain. Au-delà de la génétique, c’est la combinaison clinique – histologique – biologique – radiologique qui conforte le diagnostic. L’exemple clinique présenté a illustré la complexité chez l’enfant, où une lecture « souple » des critères reste nécessaire.

L’effort de standardisation mené par REACT-PXE constitue une étape clé vers :

• une meilleure prise en charge homogène des patients en Europe,
• la définition d’endpoints fiables pour les futurs essais thérapeutiques,
• et une phénotypisation profonde qui permettra de mieux comprendre la variabilité du PXE.

Vascular calcification & remodelage matriciel : le paradoxe de « la poule ou l’œuf »

La calcification artérielle due à un déficit en CD73 (ACDC ; OMIM 211800) est une maladie génétique rare provoquant des dépôts de calcium dans les artères et les petites articulations, provoquant une claudication, des douleurs au repos, des douleurs articulaires intenses et des déformations. Il n'existe actuellement aucun traitement standard pour l'ACDC.

Cynthia ST. HILAIRE (Pittsburgh, USA) a illustré comment la compréhension de la physiopathologie de l’ACDC éclaire les mécanismes de la calcification médiale : le déficit en CD73 réduit la production d’adénosine, activant FOXO1 et l’augmentation d’expression de la phosphatase alcaline, tout en levant le frein sur la voie TGF-β. Ce double effet favorise à la fois la minéralisation et le remodelage pathologique de la matrice extracellulaire (fragmentation élastique, tortuosités, anévrismes).

« Poule ou œuf » ? la question demeure ouverte : la calcification précipite-t-elle sur une lame élastique déjà rompue ou en provoque-t-elle la rupture ? Des approches comme le spatial RNA-seq visent à trancher cette séquence causale.

Sur le plan thérapeutique, un protocole ouvert (Ferrente et al., 2025) mené au NIH Clinical Center évalue l’étidronate (20 mg/kg, 14 jours de traitement suivis de 10 semaines sans médicament, répété sur 3 ans, avec suivis biannuels). Les premiers résultats suggèrent une stabilisation de la progression des calcifications et une amélioration fonctionnelle, sans régression des dépôts. 

Finalement, le Pr St Hilaire a montré dans un moéle de calcification médiale (souris MGP KO) que la rapamycine améliore la qualité du collagène et de l’élastine (atténuation du remodelage délétère de ma matrice extracellulaire), et réduit la densité des calcifications sans en modifier le volume. Ces stratégies ouvrent la voie à des endpoints intégrant la biologie de la matrice et le phénotype des cellules musculaires lisses, au-delà de la simple quantification calcique.

Imagerie CT et calcifications ectopiques

Pim DE JONG (Utrecht, The Netherlands) a présenté un panorama des approches actuelles et émergentes pour quantifier les calcifications ectopiques par tomodensitométrie (CT).

• Méthodes visuelles : l’évaluation par simple présence/absence reste puissante et robuste, peu sensible aux paramètres techniques, mais limitée par sa subjectivité et l’absence de gradation.
  
  
• Quantification standardisée : les scores calciques (ex. Agatston) reposent sur un seuil de 130 HU, mais peuvent manquer des dépôts discrets et sont sensibles aux artefacts ou aux variations entre machines. L’approche volumétrique ou massique améliore la reproductibilité.
  
  
• Pattern recognition : la reconnaissance de motifs (ex. calcification médiale vs intimale) apporte des informations pronostiques, notamment dans les maladies rares et les pathologies neurovasculaires.
  
  
• Nouvelles approches : la décomposition spectrale/matérielle par CT multi-énergie permet d’aller au-delà de la simple densité, avec une mesure plus précise de la masse calcique et un potentiel pour différencier les types de dépôts.

L’orateur a conclu sur les perspectives offertes par l’IA et le CT spectral pour fiabiliser la quantification, réduire la variabilité inter-observateur et ouvrir la voie à des endpoints objectifs dans les essais cliniques.

Calcification et resténose fémoro-poplitées

Yann GOUËFFIC (Paris, France) a exposé les enjeux du traitement endovasculaire des occlusions artérielles des membres inférieurs, où la resténose du segment fémoro-poplité reste un défi majeur. En effet, les calcifications limitent le succès technique et les résultats des procédures endovasculaires du segment fémoro-poplité.

• Leur typologie est variée, mais leur impact précis reste encore mal défini.
• La resténose résulte d’un double mécanisme :
• physique (recoil élastique),
• biologique (hyperplasie intimale et remodelage constrictif).

Les techniques actuelles associent préparation du vaisseau, puis traitement par des dispositifs actifs ou nus (ballons, stents). Mais la calcification complique chaque étape : accès, franchissement, préparation, expansion des stents et compromet la délivrance locale de drogues. 

Les approches innovantes incluent une amélioration de la préparation de l’artère par des dispositifs d’athérectomie, de lithotripsie intravasculaire et des designs de stents plus adaptés, mais les données cliniques restent limitées car les patients sévèrement calcifiés sont souvent exclus des essais. La présentation a insisté sur la nécessité d’une standardisation des scores de calcification pour mieux stratifier les patients et affiner les stratégies de revascularisation.
L’équilibre reste à trouver entre préparation mécanique du vaisseau, efficacité biologique des dispositifs actifs et prévention du remodelage à long terme.

Modèles murins ABCC6-/- : pourquoi la réponse au PPi oral diffère ?

Koen VAN DE WETERING (Philadelphia, USA) a rappelé le rôle clé d’ABCC6 dans la libération hépatique d’ATP, converti en pyrophosphate (PPi), un inhibiteur majeur de la calcification ectopique. Chez les patients PXE et dans les modèles murins ABCC6-/-, les taux circulants de PPi sont réduits d’environ 60 %, ce qui explique la tendance à la minéralisation pathologique (peau, vaisseaux, yeux).

Les essais d’administration orale de PPi montrent que :

• une fraction du PPi traverse la barrière digestive et atteint la circulation, mais la majeure partie est hydrolysée en phosphate inorganique (Pi),
• des doses très élevées (jusqu’à 90 mM) sont nécessaires pour prévenir la calcification musculaire dans les modèles murins,
• la calcification rénale n’est pas inhibée, probablement car l’accélération diet (pauvre en magnésium, riche en phosphate) crée un environnement fortement pro-calcifiant,
• les résultats diffèrent entre laboratoires, soulignant l’influence du modèle murin utilisé, de la composante génétique et des conditions alimentaires.

Un point original a été l’identification d’un nouveau site de minéralisation dans l'œil : la marge ciliaire, atteinte chez les souris ABCC6-/-.

Enfin, Koen Van de Wetering a insisté sur le paradoxe du PPi oral : il agit comme inhibiteur de la calcification lorsqu’il atteint la circulation, mais il augmente en parallèle l’apport en phosphate, qui est pro-calcifiant. Ce mécanisme suggère un index thérapeutique étroit et un risque d’effets indésirables sur les tissus normalement minéralisés (os, dents). 

En conclusion, l’administration orale de PPi est prometteuse mais complexe. L’efficacité dépend du modèle animal, de l’alimentation et des doses, avec un équilibre délicat entre bénéfice anti-calcifiant et risque pro-calcifiant.

Pyrophosphate, de la régulation biologique à l’impact clinique

Flora SZERI (Budapest, Hongrie) a montré que le pyrophosphate inorganique (PPi) est au centre de la régulation des calcifications ectopiques, via un équilibre coordonné entre gènes clés (ABCC6, ENPP1, ANKH, TNAP ). 

Des études fonctionnelles ont mis en évidence une corrélation négative entre l’activité de la phosphatase alcaline et les niveaux de PPi, tant chez l’animal que chez l’homme. Ce déséquilibre favorise l’athérosclérose et la calcification artérielle et valvulaire.

L'intervenante a également présenté des résultats chez des patientes et des modèles animaux, montrant que la grossesse induit une baisse physiologique du PPi circulant, ce qui pourrait expliquer une augmentation du risque cardiovasculaire post-partum et des effets transgénérationnels observés chez la descendance. Ces données renforcent l’hypothèse que le PPi constitue un biomarqueur prédictif et un levier thérapeutique potentiel dans les maladies de calcification vasculaire, avec une attention particulière à la fenêtre de vulnérabilité que représente la grossesse.

Les patients au cœur de la recherche internationale dans les maladies rares

Sharon TERRY, fondatrice de PXE International et de Genetic Alliance, cofondatrice de l’IRDiRC, a dressé un état des lieux ambitieux de la recherche sur les maladies rares en plaçant les communautés de personnes concernées au centre. Elle préfère parler de participants, revendiquant le principe « Nothing about us without us ». Les associations ne se limitent plus au financement ou au recrutement : elles conçoivent et conduisent désormais registres, biobanques et essais cliniques. PXE International a d’ailleurs été pionnière avec le premier registre et la première biobanque dirigés par des patients.

Parmi les exemples qu’elle a présentés, l’essai EspeRare de phase 3 in utero dans la dysplasie ectodermique hypohidrotique liée à l’X (XLHED) illustre une avancée majeure : cette maladie rare, marquée par l’absence de glandes sudoripares et le risque d’hyperthermies sévères, a pu être traitée avant la naissance ; Plusieurs garçons présentent désormais une capacité à transpirer et une amélioration durable de leur phénotype, une première en médecine fœtale. 

Elle a également évoqué un nouveau projet européen associant industrie, technologie et associations, qui mène à domicile une étude de biomarqueurs dans une maladie neurologique rare grâce à des approches multi-omiques et à des EEG répétés ; ainsi que le programme iHOPE, offrant le séquençage génomique clinique à des enfants non diagnostiqués dans 80 pays, avec un taux de diagnostic supérieur à 40 % et des changements de prise en charge dans 70 % des cas. Tout cela est rendu possible grâce à une technologie centrée sur l’humain, proposée par l’entreprise irlandaise Aretetic. 

En résumé, les personnes concernées ne sont plus de simples bénéficiaires, mais des acteurs durables, garants d’une recherche équitable, pertinente et réellement tournée vers les besoins des malades.

Quand l’os se forme là où il ne devrait pas : l’énigme iPPSD

L’iPPSD est un diagnostic clinique : résistance à la PTH et brachydactylie sont pivots ; TSH élevée dès la naissance alors que la résistance PTH est souvent tardive, source d’errance et de complications (hyperphosphatémie, calcifications cérébrales/néphrocalcinose). La confirmation génétique est souhaitable (diagnostic possible sans résultat moléculaire) ; les techniques ayant des limites, des panneaux couvrant a minima PTH1R, GNAS, PRKAR1A, PDE4D, PDE3A, TRPS1, HDAC4, PTH, PTHLH sont recommandés. Les radiographies peuvent être normales au début puis révéler, vers l’enfance/adolescence, brachydactylie et âge osseux avancé.

L’ossification extra-squelettique précoce (sous-cutanée, parfois infiltrante) est emblématique des inactivations de GNAS ; la sévérité varie selon l’empreinte parentale (formes paternelles : ossifications plus étendues/POH). Les options thérapeutiques restent limitées (antalgiques/AINS, essais de bisphosphonates ou thiosulfate, éviter traumatismes et chirurgies ; la biopsie n’a pas majoré l’ossification dans l’expérience présentée). À l’inverse, en cas de déficit lié à la résistance GHRH, un traitement par GH peut entraîner un gain statural cliniquement significatif.

Penser iPPSD devant PTH-résistance + brachydactylie, ne pas attendre la génétique pour agir, rechercher les ossifications précoces, et coordonner la prise en charge multidisciplinaire.

Calcification du cartilage : quel rôle dans l’arthrose ?

L’exposé d’Augustin LATOURTE (Paris, France) a exploré le lien complexe entre calcifications du cartilage et arthrose, en combinant données épidémiologiques, analyses mécaniques et résultats de biologie cellulaire.

Les méta-analyses confirment une association forte entre chondrocalcinose et gonarthrose, mais les études longitudinales sont restées longtemps contradictoires. 

Des données longitudinales récentes (Rotterdam Study, MOST Study) ont montré que la chondrocalcinose est associée à un risque accru de gonarthrose incidente, y compris chez des patients sans signes radiologiques initiaux, suggérant un rôle dans l’initiation de la maladie.

Sur le plan structural, presque tous les cartilages arthrosiques contiennent des dépôts de BCP (basic calcium phosphate), tandis qu’environ 20 % seulement présentent aussi des dépôts de CPP (calcium pyrophosphate). Les BCP semblent liés à l’hypertrophie et au catabolisme des chondrocytes via des boucles inflammatoires (IL-6, MMP-13, apoptose, sénescence). Les CPP, en revanche, ne sont pas associés au phénotype hypertrophique mais à la sénescence cellulaire. Les chondrocytes isolés de genoux avec chondrocalcinose produisent des cristaux de CPP en cas d’induction de sénescence (mitomycine C), mais pas ceux isolés des genoux sans chondrocalcinoseCeci suggère une prédisposition génétique ou cellulaire à la formation de CPP.

Les calcifications synoviales, fréquentes, apparaissent inversement liées à l’inflammation, ce qui suggère que leur rôle dans la dégradation tissulaire n’est pas médiée par l’inflammation synoviale. La distinction entre BCP et CPP reste difficile par imagerie et nécessite des analyses cristallographiques. 

En conclusion, les calcifications cartilagineuses sont un marqueur de risque d’incidence et de progression de l’arthrose. Dans la discussion, plusieurs questions ont porté sur la difficulté à distinguer les types de cristaux à l’imagerie, le rôle potentiel de la mort cellulaire/apoptose dans la genèse des cristaux, la coexistence fréquente des deux types de cristaux, etc. Augustion LATOURTE a insisté sur l’idée que nous ne faisons qu’entrevoir “la partie émergée de l’iceberg”, et que les approches omiques pourraient permettre de mieux caractériser ces endotypes cristallins de l’arthrose.

Mutations de MGP et calcifications ectopiques

Matrix Gla Protein (MGP) est un puissant inhibiteur de la minéralisation pathologique de la matrice extracellulaire. Deux maladies rares sont liées à ses mutations : le syndrome de Keutel (autosomique récessif), caractérisé par des calcifications ectopiques des cartilages (trachée, septum nasal, plaques de croissance) et parfois des calcifications vasculaires, ainsi qu’une forme plus récemment décrite de dysplasie spondylo-épiphysaire liée à MGP (autosomique dominant), affectant principalement les cartilages de croissance.

Les modèles murins déficients en Mgp (Mgp-/-) reproduisent les phénotypes du syndrome de Keutel, avec une calcification massive et rapide de la paroi artérielle. Les analyses génétiques et histologiques montrent que cette calcification n’implique pas de différenciation chondrogénique, contrairement à ce qui avait été suggéré, mais dépend fortement du contenu en élastine de la média artérielle. Une réduction expérimentale de l’élastine (modèles hétérozygotes ou transgéniques exprimant l’élastine humaine en moindre quantité) retarde et atténue significativement la calcification, confirmant son rôle central comme déterminant structurel.

Au niveau moléculaire, MGP contient deux ensembles de résidus conservés : quatre acides glutamiques γ-carboxylés et trois sérines phosphorylées. Des travaux récents montrent que ces deux groupes remplissent des fonctions distinctes : les résidus phosphosérine sont essentiels pour inhiber la calcification vasculaire, en permettant l’interaction directe avec les cristaux de phosphate de calcium. Ce ne sont pas la charge globale ni la séquence peptidique qui importent, mais bien la présence des groupes phosphate eux-mêmes, qui interagissent avec les minéraux déposés. Ainsi, cette modification post-traductionnelle détermine la capcaité de la MGP à se lier aux minéraux et à exercer sa fonction anti-calcifianteLes approches in vitro et ex vivo menées par le groupe ont confirmé que la MGP s’accumule spécifiquement aux sites de calcification artérielle. Sa localisation intracellulaire suggère qu’elle est sécrétée puis retenue dans la matrice lorsque la minéralisation est en cours, expliquant son rôle clé de barrière locale contre les dépôts minéraux ectopiques. L’équipe a également identifié que la kinase Fam20C est responsable de la phosphorylation de la MGP.

En parallèle, l’analyse de modèles animaux portant des mutations dominantes de MGP (affectant le résidu cystéine 19 du peptide signal) montre que ces variants restent piégées à l’intérieur des cellules, entraînant des anomalies sévères des plaques de croissance (squelettiques) sans calcification vasculaire, démontrant que les mécanismes pathogéniques diffèrent de ceux du syndrome de Keutel.

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® Crédit photos : Hervé KEMPF