Retour sur le congrès ESHG 2025

Les dernières découvertes présentées à l’occasion de la conférence européenne de la génétique humaine (ESHG) 2025 apportent des avancées majeures dans la compréhension génétique et clinique des maladies osseuses constitutionnelles (MOC), promettant des innovations importantes pour leur prise en charge.

Dans le cadre de son appel à candidatures 2025 dédié à la formation, la filière de santé maladies rares OSCAR a soutenu la participation de Mevyn NIZARD, médecin généticien au CRMR MOC, hôpital Necker-Enfants Malades (AP-HP). Parmi les milliers de posters et de présentations orales, il partage une synthèse des interventions les plus marquantes.

Sommaire

🔎 Nouveaux gènes et mécanismes moléculaires
🔎 Approfondissement des connaissances physiopathologiques
🔎 Nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques
🔎 Nouveaux outils diagnostiques par Intelligence Artificielle (IA)
🔎 Impacts diagnostiques et pronostiques

Nouveaux gènes et mécanismes moléculaires

• Dysostose spondylocostale (SCD) : l’identification d’une mutation autosomique dominante du gène MESP2 chez plusieurs familles permet de mieux comprendre le mécanisme physiopathologique. Cette mutation perturbe la régulation de la voie de signalisation de Notch et influencerait la segmentation vertébrale.
  
  
• Syndrome de Myhre : un modèle innovant de zebrafish portant la mutation p.Ile500Thr du gène SMAD4 révèle des anomalies squelettiques et vasculaires caractéristiques du syndrome de Myhre. Ce modèle va permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de ce syndrome.
  
  
• Ciliopathies squelettiques : une nouvelle cause génétique, le gène IFT74, associé au phénotype de dysplasie thoracique sévère. Ce gène peut être fréquemment raté en diagnostic par exome.

Approfondissement des connaissances physiopathologiques

• Dysplasie osseuse sclérosante : des études fonctionnelles ont confirmé le rôle pathogène des variants du gène SMAD7, provoquant une hyperostose facio-mandibulaire, une ostéosclérose des os longs et un remodelage osseux trop élevé par dérégulation des voies SMAD, Wnt et PI3K- AKT.
  
  
• Chondrodysplasie ponctuée (CDPX) : identification d'ARSL comme une sulfatase du réseau trans- Golgi, responsable de la désulfatation spécifique des chondroïtines 4-O-sulfates et du phénotype clinique. Un modèle de poisson (Medaka) déficient en ARSL reproduit les anomalies observées dans la CDPX, notamment un nanisme et des dysmorphies craniofaciales. Ces travaux révèlent pour la première fois que la désulfatation des protéoglycanes peut survenir dans le Golgi, et non uniquement dans les lysosomes, redéfinissant ainsi un pan du métabolisme osseux. ARSL apparaît comme une cible clé pour mieux comprendre les mécanismes pathogéniques des dysplasies osseuses.
  
  
• Dysplasie squelettique (Catel-Manzke) : la physiopathologie des mutations du gène TGDS, responsable du syndrome de Catel-Manzke, n’était pas élucidé avant ce travail. En utilisant des souris TGDS-KO, l’équipe a montré que ce gène produit un métabolite essentiel qui maintient l’activité d’UXS1, une enzyme clé de la synthèse des glycosaminoglycanes qui s’autoinactive. En l’absence de ce métabolite, la synthèse des GAG est altérée, perturbant le développement osseux.

Nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques

• Ostéogenèse imparfaite (OI) : 
   • L’imagerie par tomographie quantitative haute résolution, utilisée chez des patients atteints d’OI, révèle des déficits trabéculaires non détectés par la densitométrie classique, soulignant l’intérêt de cette technologie pour affiner le diagnostic et identifier les patients à risque élevé de fractures ; un groupe de travail international est souhaité pour définir des guidelines. 
   • Des inhibiteurs de la thromboxane synthase comme l’Ozagrel et Picotamide, initialement développés pour des indications vasculaires, montrent un effet prometteur sur la qualité osseuse et la densité minérale osseuse chez des modèles murins d'OI. Cette approche thérapeutique pourrait améliorer significativement la prise en charge de l'OI en combinant l’augmentation de la densité osseuse et de la qualité intrinsèque du tissu osseux, sans effets indésirables notables.
  
  
• Maladies osseuses prénatales : une étude prospective sur 32 fœtus utilisant le séquençage génomique prénatal en solo a permis d'atteindre un taux élevé de diagnostic moléculaire de 72%, combiné aux résultats échographiques anté-natales et radiologiques post natal.
  
  
• Enchondromatoses multiples (Ollier et Maffucci) : mise en évidence d’un sur-risque de malignité en fonction de la localisation des enchondromes. La détection systématique des mutations IDH1 ou 2 pourrait permettre l'utilisation de traitements ciblés tels que les inhibiteurs d’IDH chez l’enfant réduisant ainsi le risque de développer de nouveaux enchondromes et le risque de transformation.

Nouveaux outils diagnostiques par Intelligence Artificielle (IA)

Une présentation particulièrement novatrice concernait l’utilisation de l’IA dans le diagnostic précoce des maladies osseuses rares. Un modèle de reconnaissance d’images radiographiques, appelé Bone2Gene-Screen, a démontré une excellente performance pour identifier les radiographies anormales avec une précision de 87%. Cet outil pourrait devenir un soutien crucial en soins primaires et en radiologie pour accélérer le diagnostic précoce des maladies osseuses rares y compris dans des centres non experts.

Impacts diagnostiques et pronostiques

• Ostéopétrose et syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) : la découverte inattendue d’un lien entre l'ostéopétrose due à une mutation du gène CA2 et la survenue de PRES souligne le lien possible avec des voies de signalisation impliquées dans l'intégrité vasculaire et la barrière hémato-encéphalique ainsi que la nécessité d’une vigilance neurologique accrue chez ces patients.
  
  
• Diversité génétique dans les dysplasies squelettiques : une analyse rétrospective extensive a mis en lumière la grande diversité génétique dans les dysplasies osseuses, illustrant le lien entre le phénotype et le génotype orientant spécifiquement le suivi de ces patients (LONP1 : malformations cardiaques/digestives, anomalies de l’oreille externe et laxité articulaire. AIFM1 : atteinte neurologique (diplégie spastique, ataxie) et dysplasie métaphysaire. PISD : hyperlaxité avec luxations articulaires multiples. AIFM1 & PISD : anomalies digitales, coxa vara, et retard osseux.

Conclusion

Les découvertes et avancées enrichissent considérablement la compréhension des maladies osseuses constitutionnelles sur le plan génétique, moléculaire et clinique ouvrant des voies prometteuses pour des approches diagnostiques innovantes et des espoirs thérapeutiques via des thérapies ciblées.