Actu MOC - Janvier 2026

Sommaire

Maladie d’Ollier et syndrome de Maffucci : le D-2HG sérique à l’épreuve !

Lors du 30ème congrès français de rhumatologie (14-16 décembre 2025), l’équipe du centre de référence constitutif des maladies osseuses constitutionnelles (MOC) de l’hôpital Lariboisière (AP-HP) a présenté son étude monocentrique transversale évaluant le D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) sérique comme biomarqueur non invasif dans la maladie d’Ollier (MO) et le syndrome de Maffucci (SM).

Ces deux maladies rares caractérisées par des enchondromes multiples, associés à des malformations veineuses dans le SM. Elles sont dues à un mosaïcisme somatique de variants pathogènes des gènes IDH1et IDH2, associées à un risque tumoral accru (notamment chondrosarcome et gliome), justifiant une surveillance répétée. À ce jour, il n’existe pas de méthode non invasive permettant de confirmer le diagnostic moléculaire ni de stratifier le risque tumoral. Les mutations IDH1/2 induisent une activité enzymatique anormale conduisant à la conversion de l’α-cétoglutarate en D-2-hydroxyglutarate (D-2HG), un oncométabolite. Dans les tissus atteints, les concentrations de D-2HG sont fortement corrélées à la présence de mutations d’IDH1. L’objectif de cette étude préliminaire était d’évaluer le dosage sérique du D-2HG comme biomarqueur potentiel, à visée diagnostique et pronostique, dans ces deux maladies.

Vingt-quatre patients ont été inclus (11 MO, 11 SM, 2 autres formes - âge médian [min–max] : 33,9 [18,0–68,1] ans)) lors d’un bilan de dépistage réalisé en soins courants (LC-MS/MS). Dix patients (41,7 %) avaient des antécédents de cancer associé à une mutation IDH, et 11 présentaient une mutation IDH1 identifiée dans des tissus atteints. Le D-2HG sérique était quantifiable chez 10/11 patients SM, alors qu’il était indétectable (sous la limite de quantification) chez 10/11 patients MO et chez les deux patients présentant d’autres enchondromatoses. Chez les patients SM, le taux sérique de D-2HG était corrélé au nombre de localisations (R² = 0,234).

Ces résultats préliminaires suggèrent que le dosage sérique du D-2HG pourrait constituer un outil diagnostique non invasif chez les patients atteints de syndrome de Maffucci, évitant le recours à une biopsie. Dans le SM, il pourrait également refléter, au moins en partie, la sévérité de la maladie. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser la valeur pronostique du D-2HG sérique, notamment pour la prédiction du risque tumoral.

Pour en savoir + : Biomarqueur sérique du D-2-hydroxyglutarate : vers un outil non invasif pour la maladie d’Ollier et le syndrome de Maffucci.

Viala V. et al. 30ème congrès français de rhumatologie (14-16 décembre 2025)

Le gène ACAN dévoile un spectre clinique plus large

L’agrégane, codé par le gène ACAN (chr.15q26, 19 exons), est un protéoglycane majeur du cartilage de croissance et articulaire. Il confère au cartilage sa structure gélifiée et permet la résistance aux contraintes mécanique. Les mutations d’ACAN forment un spectre clinique large. À l’état homozygote (récessif), elles provoquent des dysplasies squelettiques sévères. À l’état hétérozygote, elles entraînent classiquement une petite taille familiale, souvent modérée, pouvant s’accompagner d’une maturation osseuse avancée ou d’atteintes ostéo-cartilagineuses. De fait, les aggrecanopathies sont des causes rares mais reconnues de nanisme idiopathique (tous < –2DS).

Trigui et al. ont mené une étude génomique sur 388 enfants français consultant pour petite taille et/ou anomalies squelettiques. L’objectif était d’identifier les variants pathogènes d’ACAN et d’établir des corrélations génotype-phénotype dans les cas positifs. Sur ces 388 patients, 24 ont présenté un variant classé pathogène ou probablement pathogène dans ACAN.

Ces variants, pour la plupart de type perte de fonction (nonsense, frameshift, épissage), étaient majoritairement inédits et répartis sur tout le gène. Le tableau clinique était variable : tous les patients avaient une taille inférieure à –2 DS, et 66 % montraient des anomalies radiographiques discrètes mais caractéristiques (rachis, extrémités).

L’étude souligne l’importante hétérogénéité phénotypique, y compris au sein des familles. Un cas homozygote, unique dans cette cohorte, présentait un phénotype sévère, confirmant l’effet dosage.

Les auteurs insistent sur l’intérêt de rechercher systématiquement les variants d’ACAN dans les explorations génétiques des petites tailles familiales ou inexpliquées, même en l’absence de dysplasie manifeste. Cette approche pourrait améliorer la précision diagnostique et guider la prise en charge, notamment l'indication éventuelle d’un traitement par hormone de croissance.

Pour en savoir + : Expanding the molecular spectrum of aggrecanopathies: exploring 24 patients with ACAN significant variants.

Trigui M, Pallares-Ruiz N, Geneviève D, Amouroux C, Edouard T, Sigaudy S, Willems M, Barat-Houari M.Eur J Hum Genet. 2025 Dec;33(12):1647-1654.

Achondroplasie et hypochondroplasie en France : les chiffres enfin consolidés

Une étude nationale publiée récemment dans l’European Journal of Human Genetics livre la première estimation robuste de la prévalence vivante de l’achondroplasie (ACH) et de l’hypochondroplasie (HCH) en France. En s’appuyant sur les données de la Banque Nationale de Données Maladies Rares (BNDMR), les auteurs ont recensé 766 cas d’ACH et 408 cas d’HCH, tous confirmés génétiquement.

Sur la période 2008 - 2023, la prévalence à la naissance est estimée à 3,27 pour 100 000 naissances vivantes pour l’ACH, et 1,31 pour 100 000 pour l’HCH. Si la majorité des diagnostics d’achondroplasie sont posés in utero ou à la naissance, ceux d’hypochondroplasie sont souvent plus tardifs, vers l’âge de 3 ans, en raison d’un phénotype plus discret. Autre différence notable : 85 % des cas d’ACH sont sporadiques, contre seulement 57 % pour l’HCH, traduisant une composante familiale plus marquée pour cette dernière.

L’étude souligne l’intérêt d’un suivi structuré dès la petite enfance, alors que des traitements spécifiques comme le vosoritide sont désormais disponibles. Elle renforce également le rôle des centres de référence dans l’identification précoce de ces formes de nanisme, encore parfois sous-diagnostiquées, notamment pour l’HCH.

Pour en savoir + : Achondroplasia and hypochondroplasia in France: a nationwide epidemiological analysis.

Baujat G, Hamandjian MA, Jannot AS, Karam P, Cormier-Daire V.Orphanet J Rare Dis. 2025 Nov 3;20(1):555.

Quand l’IA traque les maladies rares invisibles dans les dossiers : l’exemple du syndrome de Jeune

Dans cette étude, une équipe de l’hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP) et de l’Université Paris Cité démontre comment l’intelligence artificielle peut être mobilisée pour détecter automatiquement des cas non diagnostiqués d’une maladie rare, le syndrome de Jeune, à partir de données textuelles issues des dossiers médicaux hospitaliers.

Le syndrome de Jeune, ou dysplasie thoracique asphyxiante, est une ciliopathie squelettique grave, souvent mortelle en période néonatale, mais dont les formes atténuées sont susceptibles de passer inaperçues à l’âge pédiatrique. Il s’agit d’un modèle particulièrement intéressant pour tester une approche algorithmique, car la maladie est mal codée dans les bases hospitalières, cliniquement hétérogène, et souvent diagnostiquée tardivement. Elle cumule donc les obstacles classiques à l’identification automatisée, ce qui en fait un excellent cas d’école.

L’approche repose sur le traitement automatique du langage médical (NLP) appliqué aux comptes rendus cliniques du Dossier Patient Informatisé (DPI) d’un CHU pédiatrique. À partir d’une base de 1,6 million de comptes rendus, les chercheurs ont extrait des phénotypes codés en HPO (Human Phenotype Ontology), associés à des cas confirmés de syndrome de Jeune.

L’algorithme a d’abord utilisé un thésaurus médical standard (UMLS), mais les performances étaient limitées (sensibilité 49 %). En enrichissant ce thésaurus avec des synonymes, variantes sémantiques et termes rares validés par des experts cliniciens et généticiens, les performances ont nettement progressé : la sensibilité est passée à 95 %, sans perte de spécificité.

Sur les 97 patients initialement inclus comme cas Jeune, l’outil a permis de retrouver 92 cas uniquement à partir des données textuelles. Parmi les faux positifs générés par le modèle, 78 % étaient en réalité atteints d’autres maladies génétiques osseuses rares, suggérant que le système capte un signal génétique sous-jacent pertinent.

Enjeux pour la médecine génomique

Cette étude constitue une preuve de concept puissante : avec une IA bien entraînée et nourrie par l’expertise humaine, on peut détecter les maladies rares au sein même des systèmes hospitaliers, à partir de données déjà existantes. Cela ouvre la voie à des outils de repérage à grande échelle, qui pourraient être intégrés dans les DPI pour réduire l’errance diagnostique, améliorer l’accès au diagnostic moléculaire et soutenir la constitution de cohortes pour la recherche.

Pour en savoir + : Enhancing rare disease detection with deep phenotyping from EHR narratives: evaluation on Jeune syndrome.

Faviez C, Wang X, Vincent M, Garcelon N, Saunier S, Cormier-Daire V, Chen X, Burgun A.Int J Med Inform. 2025 Nov;203:106021.

NF1 : des variants génétiques prédictifs pour affiner le suivi clinique

Une équipe française vient de franchir une nouvelle étape dans la compréhension de la neurofibromatose de type 1 (NF1), en précisant les liens entre mutations du gène NF1 et expression clinique de la maladie. Publiée dans le Journal of Medical Genetics en 2025, cette étude dirigée par le Dr Laurène Pacot (hôpital Cochin, AP-HP) s’appuie sur une cohorte nationale bien caractérisée de 124 patients porteurs de variants ponctuels spécifiques. Objectif : identifier des profils cliniques prédictibles selon le génotype.

Les résultats confirment que certaines mutations, notamment celles affectant le résidu p.Arg1809 ou p.Met1149, sont associées à une forme atténuée de NF1, avec peu ou pas de neurofibromes et des signes cutanés discrets. Un nouveau groupe de variants (p.Arg1204) est également décrit comme conférant un phénotype sans neurofibromes.

À l’inverse, des mutations situées sur les codons 844–848, ou encore aux positions p.Arg1276 et p.Lys1423, sont corrélées à des formes plus sévères, avec forte fréquence de neurofibromes plexiformes, anomalies osseuses, atteintes cardiovasculaires et troubles cognitifs.

Ces données confirment la valeur des corrélations génotype-phénotype déjà suggérées dans de précédents travaux internationaux, tout en y ajoutant des observations inédites. Pour les auteurs, ces éléments justifient une prise en charge personnalisée selon le profil génétique, tant en matière de surveillance que de conseil génétique. Ils appellent par ailleurs à la poursuite d’études fonctionnelles pour mieux comprendre les mécanismes pathogéniques sous-jacents à ces mutations.

Pour en savoir + : Refined genotype-phenotype correlations in neurofibromatosis type 1 patients with NF1 point variants.

Pacot L, Blok M, Vidaud D, Fertitta L, Laurendeau I, Coustier A, Maillard T, Barbance C, Hadjadj D, Ye M, Lallemand D, Ferkal S, Funalot B, Lunati-Rozie A, Hebrard B, Bhouri R, Spruijt L, Bessis D, Geneviève D, Vernimmen V, Broen MPG, Sigaudy S, Odent S, Damaj L, Quélin C, Pasquier L, Layet V, Gilbert-Dussardier B, Nicolas G, Guerrot AM, Leheup B, Bursztejn AC, Petit F, Boute-Bénéjean O, Capri Y, Guimier A, Lyonnet S, Baujat G, Bourrat E, Isidor B, Nizon M, Barbarot S, Toutain A, Blesson S, Van-Gils J, Morice-Picard F, Audebert-Bellanger S, Mazereeuw-Hautier J, Ziegler A, Alembik Y, Piard J, Brischoux-Boucher E, Guerrini-Rousseau L, Morera J, Paquis-Flucklinger V, Delobel B, Alessandri JL, Parfait B; NF-France network; Wolkenstein P, Pasmant E.J Med Genet. 2025 Nov 21;62(12):783-793.

Fractures métaphysaires spontanées sous méthotrexate : une entité clinique à part entière enfin reconnue

L’étude METHOFRACT, coordonnée par le Groupe de Recherche et d’Information sur l’Ostéoporose (GRIO), apporte une clarification majeure sur une complication longtemps sous-estimée du méthotrexate (MTX) : l’ostéopathie induite, ou MTX-induced osteopathy (MTX-IO). Cette entité rare, mais grave, survient le plus souvent chez des femmes ménopausées atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR) ou de rhumatisme psoriasique (RP) bien contrôlés, et se manifeste par des fractures spontanées douloureuses, en l’absence de traumatisme, localisées aux membres inférieurs.

Un tableau clinique évocateur mais souvent méconnu

Sur les 92 patients inclus entre 2012 et 2024 (dont 86 femmes postménopausées), la localisation tibiale était prédominante (88 %), souvent bilatérale, avec une atteinte fréquente du pied (49 %). Les fractures étaient multiples dans 76 % des cas, avec une récidive dans 63 %. Leur aspect radiologique est caractérisé par des fractures transversales métaphysaires non déplacées, parfois invisibles à la radiographie standard.

Le diagnostic repose donc principalement sur l’IRM (utilisée dans 84 % des cas), ou la scintigraphie osseuse, qui révèle un œdème osseux étendu caractéristique. Cette présentation est distincte de l’ostéoporose post-ménopausique habituelle, et impose une attention particulière des cliniciens.

Les patients avaient en moyenne reçu le MTX pendant 10 ans (dose moyenne 18,3 mg/semaine), principalement par voie sous-cutanée. La plupart (76 %) avaient une PR séronégative ou séronégative en rémission ou faible activité. Aucun lien n’a été retrouvé avec une anomalie biologique (calcium, phosphore, vitamine D, PTH, etc.), et 56 % présentaient une ostéoporose densitométrique au diagnostic.

Fait marquant : le seul facteur prédictif d’évolution défavorable était la poursuite du MTX après le diagnostic. Chez les patients n’ayant pas arrêté le traitement, 71 % ont connu une évolution défavorable (récidive ou retard de consolidation), contre seulement 9 % dans le groupe ayant interrompu le MTX (p < 0,001). Ni la dose cumulée, ni la voie d’administration, ni l’usage concomitant de corticoïdes n’étaient associés à une aggravation.

Quelle prise en charge ?

La mesure thérapeutique la plus efficace reste l’arrêt du MTX, associé dans certains cas à un traitement anti-ostéoporotique (bisphosphonates, denosumab, teriparatide). Cependant, ces traitements seuls ne semblent pas efficaces sans l’arrêt du MTX. Une amélioration clinique rapide (souvent en quelques semaines) est observée dans la majorité des cas après l’arrêt du traitement. Il n’existe actuellement aucune donnée sur la réduction progressive des doses comme alternative.

Cette étude est la plus large cohorte multicentrique publiée à ce jour sur l’ostéopathie liée au MTX, et la première à documenter systématiquement les stratégies thérapeutiques après arrêt du traitement. Elle invite à intégrer cette pathologie dans le diagnostic différentiel des douleurs osseuses inexpliquées chez les patients sous MTX, en particulier lorsqu’il existe des fractures à bas bruit, multiples, des membres inférieurs.

La connaissance de cette complication, bien que rare, est cruciale pour éviter les erreurs diagnostiques, les traitements inadaptés et les retards de prise en charge.

Pour en savoir + : METHOFRACT, a methotrexate osteopathy multicentre cohort study.

Robin F, Ghossan R, Mehsen-Cetre N, Triquet L, Larid G, Coiffier G, Mina M, Pickering ME, Barthe C, Paccou J, Herman J, Massy E, Roitg I, Branquet M, Lasnier Siron J, Guillouard M, Desmonet Trousset C, Aubrun A, Godfrin B, Hauzeur JP, Chatelus E, Koumakis E, Legrand JL, Schaeverbeke T, Leloix A, Masson M, Nicolau J, Ghiringhelli C, Decrock M, Durel CA, Bouvard B, Cortet B, Casadepax-Soulet C, Malaise O, Javier RM, Briot K, Guggenbuhl P.RMD Open. 2025 Sep 25;11(3):e005941.

Fragilité osseuse rare : un modèle poisson-zèbre pour décoder le gène SGMS2

Les variants pathogènes du gène humain SGMS2, qui code pour l’enzyme sphingomyéline synthase 2 (SMS2), causent une forme rare d’ostéoporose primaire appelée syndrome de lésions en anneau de la voûte crânienne-fragilité osseuse. Cette pathologie génétique se manifeste par une densité osseuse faible, des fractures multiples dès l’enfance et des lésions crâniennes caractéristiques en imagerie. Le mécanisme moléculaire sous-jacent reste mal compris.

Face à l’absence de phénotype osseux clair chez les souris SGMS2 KO, les auteurs ont développé un modèle de poisson zèbre (zebrafish) utilisant une approche novatrice de knockdown par CRISPR-Cas13d ciblant les deux orthologues du gène SGMS2 chez le poisson : sgms2a et sgms2b.

Ce modèle aquatique, déjà reconnu pour sa pertinence en biologie du développement, a permis d’identifier des anomalies marquées du squelette dès les premiers jours de vie embryonnaire. Les larves knockdown présentaient une minéralisation altérée de la notochorde, une désorganisation du crâne et des défauts faciaux, mimant plusieurs caractéristiques cliniques observées chez les patients humains.

L’analyse d’expression génique a montré que sgms2a est exprimé dans les ostéoblastes immatures, suggérant un rôle direct dans la formation osseuse, tandis que sgms2b semble davantage impliqué dans les tissus cartilagineux. La suppression conjointe de ces deux gènes perturbe profondément l’organisation de la colonne vertébrale et du massif crânien, mettant en évidence leur rôle essentiel dans la morphogenèse du squelette.

Ce travail met en évidence le rôle essentiel que joue SGMS2 dans le développement musculosquelettique précoce, notamment via la minéralisation et la structuration correcte de la notochorde et du crâne. Le knockdown de ses orthologues chez le poisson zèbre reproduit des aspects clés du phénotype humain (petite taille, scoliose, anomalies crâniennes).

Le modèle CRISPR-Cas13d s'avère un outil efficace pour explorer la fonction génique avant de créer des lignées mutantes stables. Ces données ouvrent la voie à l’étude de la physiopathologie lipidique des os et à la recherche de thérapies ciblées pour les formes monogéniques d’ostéoporose.

Pour en savoir + : Utilizing CRISPR-Cas13d-knockdown in zebrafish to study a rare monogenic bone fragility syndrome.

Määttä K, Chen YC, Pihlström S, Mäkitie RE, Dambroise E, Legeai-Mallet L, Panula P, Mäkitie O, Pekkinen M.JBMR Plus. 2025 Oct 23;9(11):ziaf153.

Fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) : deux pistes thérapeutiques prometteuses validées chez la souris

Deux nouvelles approches médicamenteuses par voie orale ont montré des résultats précliniques très encourageants pour prévenir les ossifications hétérotopiques caractéristiques de la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP), une maladie ultra-rare liée à des mutations activatrices du gène ACVR1/ALK2.

Dans deux études publiées en juin 2025, des modèles murins de FOP ont permis d’identifier l’efficacité de :

  • RK783, une molécule issue d’un criblage à haut débit de plus de 140 000 composés. Ce candidat inhibe de manière sélective la voie de signalisation BMP-Smad1/5/9, activée à tort dans la FOP. L’effet préventif de RK783 semble optimal à fortes doses, administrées dans les 48 heures suivant un traumatisme musculaire.
  • BYL719 (alpelisib, Piqray®), un inhibiteur de PI3Kα déjà approuvé en oncologie. Ce composé réduit l'inflammation locale et bloque la différenciation des progéniteurs ostéochondrogéniques, agissant efficacement même lorsqu’il est administré jusqu’à sept jours après un traumatisme.

Ces résultats illustrent deux cibles complémentaires : l’inhibition directe de la voie BMP et la modulation de la réponse inflammatoire et de la différenciation cellulaire. Bien que les études n’aient été réalisées que chez l’animal, elles ouvrent la voie à des essais cliniques futurs, avec l’espoir de traitements préventifs adaptés aux poussées inflammatoires qui déclenchent les ossifications chez les patients FOP.

Fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) : échec de l’essai FALKON

Le laboratoire Ipsen a annoncé le 19 décembre 2025 les résultats négatifs de son essai de phase II FALKON, conduit chez des patients atteints de FOP. Ce vaste essai international n’a pas atteint son critère principal d’efficacité, à savoir la réduction du volume des ossifications hétérotopiques (HO) comparé au placebo. En conséquence, le programme sera interrompu.

113 patients, enfants et adultes, ont été inclus dans cet essai multicentrique, mené sur plus de cinq ans. Bien que le traitement ait été bien toléré et n’ait soulevé aucun signal de sécurité, l’absence d’efficacité significative met un coup d’arrêt au développement du fidrisertib, un inhibiteur oral sélectif de l’ALK2, voie pathogène clé dans la FOP. « Ces résultats sont une déception pour la communauté FOP, mais ils contribueront à améliorer notre compréhension de cette maladie dévastatrice », a déclaré Christelle Huguet, directrice R&D chez Ipsen.

Un inhibiteur ciblant l’ALK2

Le fidrisertib (anciennement IPN60130) avait été conçu pour bloquer à la fois le signal pathologique d’ALK2, ainsi que les voies activées en période de poussée inflammatoire (liées aux BMP et à l’activine). Il pouvait être administré par voie orale, y compris lors des poussées, sans modification posologique. 

Ostéogenèse imparfaite (OI) : de la cellule au Wnt

Une étude de l’institut Karolinska (Suède, novembre 2025) montre que des injections répétées de cellules souches mésenchymateuses chez des enfants avec OI réduisent le taux de fractures d’environ 78 %.

Les analyses suggèrent que les cellules transplantées s’intègrent dans l’os et contribuent à la matrice, consolidant l’hypothèse d’un effet structurel (et pas seulement paracrine).

Le programme BOOSTB4 rapporte en octobre 2025 des données « sans précédent » sur la tolérance et les premières réponses biologiques de la transplantation de cellules fœtales/néonatales dans l’OI sévère, renforçant l’idée que corriger précocement la matrice peut changer l’histoire naturelle.

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