Actu CAP - Juillet 2026
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Quand la dent révèle les secrets de la signalisation vitaminique D
On connaît bien la vitamine D pour son rôle dans l’os, le calcium et le phosphate. Mais la dent, elle aussi, garde la mémoire des dérèglements du métabolisme minéral. Émail fragile, dentine mal minéralisée, anomalies radiculaires, atteinte de l’os alvéolaire : chez l’enfant, certaines carences ou résistances à la vitamine D peuvent laisser des traces durables dans la bouche. Une étude publiée dans le Journal of Bone and Mineral Research montre que la signalisation vitaminique D intervient très tôt dans le développement dentaire, bien avant que les défauts ne deviennent visibles.
Pour comprendre ce rôle, les chercheurs ont comparé deux modèles murins. Le premier, dit VDR-null, ne possède pas de récepteur fonctionnel de la vitamine D. Le second, appelé VDRgem, porte un récepteur présent mais rendu insensible à la vitamine D active. Cette distinction est importante : elle permet de séparer ce qui relève de l’absence totale du récepteur de ce qui dépend de son activation par son ligand.
Les chercheurs montrent d’abord que le récepteur de la vitamine D, ou VDR, est exprimé très tôt dans les tissus impliqués dans la formation de la dent et de l’os : papille dentaire, odontoblastes, pulpe, maxillaire, mandibule et os alvéolaire. Autrement dit, la vitamine D n’intervient pas seulement à la fin du processus, lorsque les tissus se minéralisent. Elle semble participer à la construction même du programme de développement oro-dentaire.
L’analyse transcriptomique des incisives de souriceaux à cinq jours de vie révèle ensuite deux profils très différents. Chez les souris VDR-null, les voies altérées concernent notamment l’absorption minérale, la signalisation Notch, la sécrétion salivaire et la phosphorylation oxydative. Chez les souris VDRgem, les anomalies touchent plus fortement des voies précoces du développement, comme FGF, Hedgehog, Wnt, MAPK, mTOR et la signalisation calcique. Plusieurs gènes essentiels à l’odontogenèse et aux maladies oro-dentaires rares sont dérégulés.
Cette différence moléculaire se traduit par un phénotype plus sévère chez les souris VDRgem. À l’âge adulte, l’imagerie par microtomographie montre une baisse importante de la densité de l’os alvéolaire et de l’os cortical, ainsi qu’une diminution du volume dentinaire. Les mandibules apparaissent plus fragiles, avec un os moins dense, des espaces trabéculaires élargis et une architecture osseuse altérée.
Au microscope, la dentine est plus fine, la prédentine élargie, et des odontoblastes peuvent se retrouver piégés dans la dentine. L’émail, lui aussi, est touché. Son organisation est perturbée, avec des zones hypominéralisées. L’analyse minérale confirme la baisse des teneurs en calcium et en phosphate, particulièrement marquée dans la dentine et l’os alvéolaire des souris VDRgem.
Cette étude reste expérimentale et réalisée chez la souris. Elle ne permet donc pas de modifier directement les pratiques cliniques. Elle apporte en revanche un éclairage mécanistique important pour les maladies rares du métabolisme phosphocalcique et les anomalies de minéralisation associées à la vitamine D. En effet, les atteintes dentaires observées dans certains rachitismes ou résistances à la vitamine D ne relèvent pas seulement d’un défaut minéral global, elles peuvent aussi traduire une perturbation précoce des programmes de développement dentaire et alvéolaire.
En montrant que la vitamine D façonne la dent dès ses premières étapes de développement, cette étude déplace le regard ; la vitamine D ne sert pas seulement à « durcir » les tissus minéralisés, elle participe aussi à écrire leur plan de construction.
Pour en savoir + : Impaired vitamin D signaling reveals novel targets in tooth and alveolar bone.
Jimenez-Armijo A, Kharouf N, Morkmued S, Mathieu E, Fraulob V, Niederreither K, Herault Y, Berdal A, Laverny G, Bloch-Zupan A.J Bone Miner Res. 2026 Jun 9:zjag093. doi: 10.1093/jbmr/zjag093.
Traiter plus tôt : le burosumab testé chez les nourrissons XLH
Dans l’hypophosphatémie liée à l’X (XLH), le déséquilibre commence tôt. Trop de FGF23, pas assez de phosphate dans le sang, et une minéralisation osseuse perturbée : la maladie se met en place dès les premiers mois de vie, même si les signes les plus visibles (rachitisme, déformations des membres inférieurs, retard de croissance ou atteintes dentaires) apparaissent souvent au cours de la première ou de la deuxième année.
Depuis plusieurs années, le burosumab a modifié la prise en charge de l’XLH. Cet anticorps monoclonal bloque FGF23, l’hormone responsable de la fuite rénale de phosphate. En Europe, il est autorisé chez les enfants atteints d’XLH à partir de l’âge d’un an. Mais une question restait ouverte : peut-on débuter ce traitement encore plus tôt, avant 12 mois, au moment où la maladie biologique est déjà présente mais où les complications osseuses ne sont pas toujours pleinement installées ?
Uneétude de phase 1/2 publiée dans The Lancet Diabetes & Endocrinology par la Pre Agnès LINGLART et ses collègues, apporte les premières données chez des nourrissons. L’essai, ouvert, multicentrique, non randomisé, a inclus 16 enfants de moins de 12 mois dans cinq pays européens : Autriche, France, Italie, Espagne et Royaume-Uni. Tous présentaient une hypophosphatémie et un contexte génétique compatible avec l’XLH, lié à une anomalie du gène PHEX chez l’enfant ou dans sa famille.
Les nourrissons ont reçu du burosumab par injection sous-cutanée toutes les deux semaines pendant une durée maximale de 48 semaines. Trois cohortes ont été étudiées : deux chez des enfants âgés de 6 à moins de 12 mois, avec des doses initiales de 0,4 ou 0,8 mg/kg, et une chez des enfants de moins de 6 mois, avec une dose initiale de 0,4 mg/kg.
Le critère principal était la sécurité et la tolérance. Sur les 16 enfants inclus, 15 ont terminé l’étude ; un enfant a interrompu le protocole en raison de difficultés à respecter les visites d’essai, tout en poursuivant le burosumab dans un hôpital local. Tous les participants ont présenté au moins un événement indésirable apparu sous traitement. Quatre enfants ont eu au moins un événement considéré comme lié au traitement, et un enfant a développé des anticorps anti-médicament. Aucun événement indésirable n’a entraîné l’arrêt du traitement ou le décès. L’événement le plus fréquent était la fièvre, rapportée chez 12 des 16 enfants. L’augmentation de la parathormone sanguine était l’événement lié au traitement le plus souvent rapporté, chez 3 enfants.
Sur le plan biologique, les résultats vont dans le sens attendu du mécanisme d’action du burosumab : le traitement augmente la phosphatémie et la 1,25-dihydroxyvitamine D, tout en réduisant les phosphatases alcalines. Chez les nourrissons qui présentaient déjà des signes radiologiques de rachitisme à l’entrée dans l’étude, une amélioration radiologique a également été observée.
Ces résultats sont importants, car ils explorent une fenêtre thérapeutique très précoce. Dans l’XLH, prévenir les conséquences de l’hypophosphatémie pourrait être aussi important que les corriger. Commencer le traitement avant l’installation complète des signes osseux pourrait, en théorie, limiter le rachitisme, les déformations squelettiques, certaines complications de croissance et peut-être protéger la dentition. Mais l’étude ne permet pas encore de démontrer formellement ces bénéfices à long terme. Elle montre surtout que, dans ce petit groupe de nourrissons suivis pendant 48 semaines, le traitement a été bien toléré, sans nouveau signal de sécurité identifié, et qu’il améliore les paramètres biologiques du métabolisme du phosphate.
Pour en savoir + : Safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of burosumab in infants with X-linked hypophosphataemia: an open-label, multicentre, non-randomised study.
Linglart A, Emma F, Bacchetta J, de la Cerda F, Hayes W, Cheung M, Cocca A, Högler W, Padidela R, Henderson L, Tudor A, Okada H, Sun W, Quattrocchi E.Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Jun;14(6):475-484. doi: 10.1016/S2213-8587(26)00013-6.
Burosumab chez l’adulte : mesurer le quotidien, geste par geste
Dans l’hypophosphatémie liée à l’X (XLH), les symptômes ne se limitent pas aux anomalies biologiques ou radiologiques. Chez l’adulte, la douleur, la raideur, la fatigue et la faiblesse musculaire peuvent gêner les gestes les plus simples : marcher, se lever, monter des escaliers, entrer dans une voiture ou faire les courses.
Des données du XLH Disease Monitoring Program, présentées à ENDO 2026, le congrès annuel de l’Endocrine Society qui s’est tenu du 13 au 16 juin 2026 à Chicago (USA), se sont intéressées à cette dimension très concrète de la maladie. L’analyse porte sur 109 adultes atteints d’XLH, initialement naïfs de burosumab : 54 ont débuté le burosumab entre l’inclusion et la visite à un an, tandis que 55 recevaient un traitement conventionnel par phosphate oral et vitamine D active au départ, sans recevoir ensuite de burosumab.
Les chercheurs ont analysé, item par item, les réponses au questionnaire WOMAC, qui explore trois domaines : douleur, raideur et fonction physique. L’objectif était de suivre l’évolution du fardeau ressenti par les patients entre l’inclusion, un an et trois ans.
Dans le groupe burosumab, des améliorations statistiquement significatives au cours du temps ont été observées pour 17 des 24 items du WOMAC, soit 71 % des items évalués. Elles concernaient 4 des 5 items de douleur, 11 des 17 items de fonction physique et les 2 items de raideur. Les améliorations portaient notamment sur la douleur à la marche sur terrain plat, la douleur en position debout, la raideur au réveil ou après repos, ainsi que les difficultés à marcher, se lever du lit, monter ou descendre d’une voiture, faire les courses, se relever d’une chaise ou réaliser des tâches ménagères légères.
Dans la cohorte traitée par phosphate et vitamine D active, aucune variation statistiquement significative n’a été observée au niveau des items WOMAC au cours du suivi.
Ces résultats suggèrent que, chez les adultes atteints d’XLH suivis en vie réelle, le burosumab est associé à une amélioration perçue de plusieurs dimensions du quotidien. Ils renforcent l’intérêt d’évaluer les traitements au-delà des seuls marqueurs biologiques, en intégrant la douleur, la raideur et les activités de la vie journalière. Cette analyse a le mérite de ramener la question thérapeutique à l’échelle du patient : dans l’XLH adulte, améliorer la phosphatémie compte, mais pouvoir marcher, se lever ou sortir plus facilement compte aussi !
ADH1 : l’encaleret franchit une étape réglementaire
Dans l’hypocalcémie autosomique dominante de type 1, ou ADH1, le calcium sanguin est bas, mais le signal envoyé à l’organisme est trompeur. En cause, des variants gain de fonction du gène CaSR, qui code le récepteur sensible au calcium. Ce récepteur agit comme un capteur. Lorsqu’il est trop actif, il freine la sécrétion de parathormone alors même que la calcémie est insuffisante. Résultat : hypocalcémie, calciurie parfois élevée, hyperphosphatémie et, chez certains patients, hypomagnésémie.
Le traitement conventionnel repose sur le calcium et la vitamine D active. Il peut améliorer la calcémie, mais ne corrige pas le mécanisme initial de la maladie. Surtout, il peut majorer l’hypercalciurie, un point particulièrement problématique dans l’ADH1. C’est dans ce contexte qu’est développé l’encaleret, un modulateur allostérique négatif oral du CaSR. Son objectif est de diminuer l’activité excessive du récepteur pour restaurer une régulation plus physiologique de la parathormone, du calcium et du phosphate.
Les résultats de l’étude de phase 3 CALIBRATE ont été présentés à ENDO 2026, le congrès annuel de l’Endocrine Society qui s’est tenu du 13 au 16 juin 2026 à Chicago (USA). L’essai a inclus 67 patients (âgés de 16 à 76 ans) atteints d’ADH1. Après une période initiale sous traitement standard, les participants ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit l’encaleret, avec adaptation de dose, soit poursuivre le traitement conventionnel. L’évaluation principale portait sur la capacité à atteindre simultanément deux cibles : une calcémie dans l’intervalle attendu et une calciurie des 24 heures sous les seuils définis.
À la semaine 24, environ trois quarts des patients traités par encaleret atteignaient ce critère composite, contre une très faible proportion lorsqu’ils étaient encore sous traitement standard au début de l’étude. Les améliorations rapportées étaient rapides. En effet, la calcémie moyenne augmentait dès les premiers jours, tandis que la calciurie s’améliorait au cours des premières semaines. La parathormone (PTH) augmentait également rapidement après la première prise, en cohérence avec le mécanisme d’action du médicament.
Les données présentées rapportent aussi une normalisation plus fréquente de la phosphatémie et une restauration de niveaux mesurables de PTH chez la majorité des patients traités par encaleret. La tolérance apparaît favorable dans les résultats disponibles, sans arrêt de traitement lié à un événement indésirable attribué à l’encaleret dans le bras traité.
L’actualité de 2026 ne se limite toutefois pas aux résultats cliniques. BridgeBio a annoncé avoir soumis à la Food and Drug Administration américaine une demande d’autorisation de mise sur le marché, ou NDA, pour l’encaleret dans l’ADH1. Selon l’industriel, le médicament pourrait être éligible à une revue prioritaire, avec un lancement américain anticipé début 2027 si l’autorisation était accordée. BridgeBio indique également prévoir une soumission à l’Agence européenne des médicaments au second semestre 2026.
Le programme se poursuit aussi dans d’autres directions. Une étude pédiatrique internationale, CALIBRATE-PEDS, est en cours dans l’ADH1. BridgeBio prévoit également d’évaluer l’encaleret dans l’hypoparathyroïdie chronique, à travers une étude de phase 3 appelée RECLAIM-HP. Cette extension repose sur l’hypothèse que la modulation du CaSR pourrait avoir des effets sur la gestion rénale du calcium au-delà de la seule ADH1.
Pour l’ADH1, l’enjeu est important. Si les résultats sont confirmés par les données complètes et par l’évaluation réglementaire, l’encaleret pourrait devenir le premier traitement spécifiquement indiqué dans cette maladie rare. Il illustrerait alors une approche de médecine de précision, traiter non seulement les conséquences biologiques de l’hypocalcémie, mais le capteur moléculaire qui dérègle l’ensemble du système.
Le BMN 401 dans le déficit en ENPP1
Dans les maladies rares du métabolisme phospho-calcique, corriger une anomalie biologique est souvent la première promesse d’un traitement. Mais la biologie ne raconte pas toujours toute l’histoire. Les résultats de l’étude de phase 3 ENERGY 3, annoncés par BioMarin en mai 2026, l’illustrent avec BMN 401, une enzymothérapie de remplacement évaluée chez des enfants atteints de déficit en ENPP1.
Le déficit en ENPP1 est une maladie génétique rare, sévère et évolutive. Le gène ENPP1 participe à la production du pyrophosphate inorganique (ou PPi,) une molécule qui limite normalement les calcifications pathologiques. Lorsque cette voie est déficiente, le PPi diminue, exposant les patients à des atteintes des vaisseaux, des tissus mous et de l’os. Chez le nourrisson, la maladie peut se manifester par une calcification artérielle généralisée infantile de type 1 (GACI 1), associée à une mortalité très élevée dans les premiers mois de vie. Chez l’enfant, elle évolue souvent vers un rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif de type 2, avec douleurs, troubles de croissance et difficultés de mobilité. À l’adolescence et à l’âge adulte, une ostéomalacie peut également apparaître.
BMN 401 (anciennement INZ-701), est conçu pour remplacer l’activité enzymatique déficiente. Administré par voie sous-cutanée, il vise à restaurer la production de PPi. L’étude ENERGY 3 testait précisément cette hypothèse chez 27 enfants âgés de 1 à 12 ans. Il s’agissait d’un essai de phase 3 multicentrique, randomisé selon un ratio 2:1, contrôlé et ouvert, comparant BMN 401 à un bras de traitement conventionnel. Deux critères principaux avaient été retenus : la variation du PPi plasmatique, jusqu’à la semaine 52et le score radiographique global RGI-C à la semaine 52, destiné à évaluer l’évolution du rachitisme.
Les résultats montrent que le traitement entraîne une augmentation statistiquement significative du PPi plasmatique par rapport au traitement conventionnel. Sur le plan pharmacodynamique, le médicament agit donc bien sur la voie biologique ciblée. Mais cette correction du biomarqueur ne s’accompagne pas d’une amélioration radiographique du rachitisme. Le second critère principal, le score RGI-C, n’est pas atteint. BioMarin indique également qu’aucune tendance positive n’a été observée sur plusieurs critères secondaires importants, notamment le score de sévérité du rachitisme, ou RSS, ainsi que les Z-scores de croissance, pour la taille ou longueur corporelle et le poids.
Plusieurs questions restent ouvertes. Le traitement doit-il être débuté plus tôt, avant l’installation des lésions osseuses ? Le PPi plasmatique reflète-t-il suffisamment l’environnement local de l’os et des tissus calcifiés ? Les critères radiographiques utilisés sont-ils adaptés à l’histoire naturelle du déficit en ENPP1 ? Certains sous-groupes pourraient-ils répondre différemment ? Les données détaillées seront nécessaires pour répondre à ces questions.
BioMarin indique analyser les résultats afin de déterminer les prochaines étapes du programme. Les résultats complets doivent être présentés lors d’un futur congrès médical. À ce stade, BMN 401 ne peut donc pas être présenté comme une avancée clinique démontrée chez les enfants de 1 à 12 ans atteints de déficit en ENPP1.
GNAS : quand l’origine parentale du variant change tout
Dans la pseudohypoparathyroïdie de type 1B (PHP1B) ou iPPSD 3, la résistance à la parathormone (PTH) ne s’explique pas toujours par une mutation classique d’un gène codant. Le problème peut venir de l’empreinte génomique : ces marques épigénétiques qui indiquent à la cellule si un allèle vient du père ou de la mère, et qui contrôlent l’expression de certains transcrits.
Contrairement à la pseudohypoparathyroïdie de type 1A, la PHP1B n’est généralement pas due à une mutation codante classique de la protéine Gsα, mais à une anomalie d’empreinte au locus GNAS.
Le locus GNAS est l’un des plus complexes du génome humain. Il produit plusieurs transcrits, dont certains sont préférentiellement exprimés à partir de l’allèle maternel, et d’autres à partir de l’allèle paternel. Cette organisation dépend de régions différentiellement méthylées, les DMR, qui fonctionnent comme des marques parentales. Lorsque ces marques sont perturbées, l’expression de GNAS devient anormale dans certains tissus, notamment ceux où la réponse à la PTH dépend fortement de l’allèle maternel.
Dans les formes sporadiques de PHP1B, les anomalies de méthylation sont souvent larges et touchent plusieurs DMR du locus. Dans les formes familiales classiques, elles sont plus souvent localisées, en particulier autour de STX16 et de la région GNAS-A/B. L’étude japonaise publiée récemment décrit une situation plus rare : une famille atteinte de PHP1B familiale, mais avec un profil de méthylation large, ressemblant à celui habituellement observé dans les formes sporadiques.
Grâce au séquençage long-read, les chercheurs ont identifié un variant du site d’épissage de l’exon H de GNAS. Fait notable, ce variant n’était pathogène que lorsqu’il était transmis par la mère : un porteur sain le possédait sur l’allèle paternel avec une méthylation normale.
Des expériences sur cellules souches pluripotentes induites ont montré une perte d’expression du transcrit maternel GNAS-H. Cette altération persistait malgré une déméthylation expérimentale, suggérant qu’elle pourrait être à l’origine des défauts d’empreinte observés plutôt qu’en être la conséquence.
Ces résultats indiquent que GNAS-H pourrait jouer un rôle dans l’établissement ou le maintien de l’empreinte du locus GNAS. Ils soulignent aussi l’intérêt d’analyser l’origine parentale des variants et les profils de méthylation dans le diagnostic des maladies d’empreinte comme la PHP1B.
Pour en savoir + : A maternal exon H splice-site variant leading to pseudohypoparathyroidism type 1B with broad methylation defects in GNAS-differentially methylated regions.
Urakawa T, Huang H, Nagai T, Hattori A, Kawasaki T, Saitsu H, Akutsu H, Fukami M, Kagami M.Clin Epigenetics. 2026 Mar 16;18(1):72. doi: 10.1186/s13148-026-02107-y.
