Retour sur le congrès conjoint
ESPE-ESE 2025

Le Congrès conjoint ESPE-ESE 2025, tenu du 10 au 13 mai à Copenhague, a marqué une étape historique en réunissant les sociétés européennes d’endocrinologie pédiatrique (ESPE) et adulte (ESE) autour du thème « Connecting Endocrinology Across the Life Course ». Plus de 8 000 spécialistes venus de plus de 100 pays ont participé à cet événement, favorisant des échanges
interdisciplinaires inédits et renforçant les collaborations autour des enjeux de transition et de continuité des soins en endocrinologie. 

Il était difficile de résumer en quelques lignes ce congrès extrêmement dense, mais nous présentons ici quelques interventions qui nous ont marqués :

Sommaire

🔎 Phénomène de rebond après arrêt du dénosumab : nouveaux éclairages physiopathologiques
🔎 Distinguer XLH et ARHR2, un enjeu diagnostique clé
🔎 Comment mieux accompagner les adultes atteints d’XLH ?
🔎 Vers une redéfinition des objectifs thérapeutiques dans l’hypoparathyroïdie chronique
🔎 Bones of Tomorrow : fragilité osseuse et innovations thérapeutiques
🔎 Voies calciques et maladies rares : du récepteur CaSR aux troubles de la minéralisation osseuse
🔎 Achondroplasie (ACH) : de nouvelles recommandations
🔎 Hypochondroplasie (HCH) : une dysplasie fréquente mais sous-diagnostiquée

Phénomène de rebond après arrêt du dénosumab : nouveaux éclairages physiopathologiques

Michelle MCDONALD (Sydney, Australie) est intervenue dans le cadre de la session « Meet the Expert Basic Science 1 » pour présenter les dernières avancées sur les mécanismes physiopathologiques responsables d’un effet rebond observé après l’arrêt du traitement par dénosumab.

Son intervention s’est appuyée sur une série d’analyses précliniques et translationnelles qui révèlent que l’environnement osseux devient pro-ostéoclastogène bien avant que la résorption osseuse ne soit détectable cliniquement. L’élément central de ce processus est l’augmentation anticipée de l’expression du ligand du récepteur activateur du NF-κB (RANKL), observée au niveau de l’os endostéal. Cette élévation du RANKL, à la fois au niveau de l’ARNm et des protéines circulantes, précède la hausse des marqueurs sériques de résorption osseuse, notamment la TRAP5b et le CTX. Ces observations suggèrent qu’il serait possible de prédire l’effet rebond (élévation des marqueurs du remodelage osseux) par un suivi régulier des marqueurs biologiques précoces, bien avant l’apparition d’une perte de densité minérale osseuse.

Par ailleurs, la chercheuse a souligné le rôle clé des ostéocytes dans ce déséquilibre, notamment via une réduction de l’expression de l’ostéoprotégérine (OPG), un inhibiteur physiologique de RANKL. Ce déséquilibre en faveur de RANKL serait un facteur majeur déclenchant une reprise rapide et excessive de l’activité ostéoclastique. Des travaux récents publiés dans JCI Insight viennent conforter cette hypothèse, en montrant chez l’animal que la baisse d’OPG dans les ostéocytes précède également la résorption osseuse post-dénosumab.

Une autre partie de la présentation s’est concentrée sur l’évaluation des stratégies thérapeutiques permettant de limiter cet effet rebond. Contrairement à ce que certains protocoles suggèrent, l’administration unique de zoledronate, 6 ou 9 mois après l’arrêt du dénosumab, ne permet pas de prévenir la perte osseuse. Quelle que soit la fenêtre temporelle retenue, la densité minérale osseuse diminue et les marqueurs de résorption s’élèvent, traduisant un phénomène de rebond largement indépendant du moment de l’intervention. En revanche, l’utilisation séquentielle de romosozumab après l’arrêt du dénosumab, permet non seulement de prévenir la perte osseuse, mais également d’obtenir un gain significatif en densité minérale osseuse lombaire et en qualité trabéculaire. Ces données plaident pour une approche anticipée et personnalisée du sevrage thérapeutique.

Distinguer XLH et ARHR2, un enjeu diagnostique clé

Lors du mini-satellite symposium présidé par Lothar SEEFRIED (Wuerzburg, Allemagne), il a souligné l’importance de différencier deux formes de rachitisme hypophosphatémique : l’hypophosphatémie liée à l’X (XLH) (mutation PHEX) et le rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif ARHR2 (mutation ENPP1). Bien que leur profil biochimique soit similaire (hypophosphatémie, FGF23 élevé, TmP/GFR réduit, phosphatase alcaline élevée), l’ARHR2 se caractérise par des manifestations extra-squelettiques spécifiques : calcifications vasculaires (GACI), perte auditive pédiatrique (dans 75 % des cas à 10 ans), densité osseuse anormale et complications de type pseudoxanthome élastique (PXE), également décrites, avec des lésions cutanées (papules du cou) et rétiniennes (stries angioïdes). L’expert a rappelé que seul un test génétique permet de différencier XLH et ARHR2 car les tableaux cliniques et radiologiques peuvent être trompeusement similaires. La présence de signes extra-squelettiques ou d’un contexte familial évocateur (notamment GACI) doit conduire à une recherche ciblée du gène ENPP1.

Comment mieux accompagner les adultes atteints d’XLH ?

Dieter HAFFNER (Hanovre, Allemagne) a introduit le symposium en rappelant que l’XLH n’est pas une pathologie pédiatrique isolée mais une maladie chronique multisystémique :

• Chez l’enfant : retards de croissance, déformations osseuses, retard de marche
• À l’âge adulte : douleurs, pseudofractures, ostéoarthrite, calcifications, perte auditive, altération de la qualité de vie

Ainsi, un suivi longitudinal coordonné est indispensable pour prévenir les complications et accompagner la transition vers les soins adultes, tout en adaptant le suivi des femmes ménopausées et des adultes > 75 ans .

Burosumab à l’âge adulte : recommandations actualisées

Dirk SCHNABEL (Berlin, Allemagne) a présenté les nouvelles recommandations thérapeutiques pour les patients adultes atteints de XLH, soulignant l’importance de poursuivre le traitement au-delà de la croissance :

• Objectif : atteindre le pic de masse osseuse vers la mi-trentaine
• Posologie : 1 mg/kg toutes les 4 semaines, jusqu’à 90 mg
• En cas d’indisponibilité du burosumab : reprise temporaire du traitement conventionnel (phosphate + vitamine D active)

La phase de transition nécessite une coordination pédiatre–médecin adulte, avec une équipe pluridisciplinaire intégrant ORL, rhumatologue, néphrologue, généticien et kinésithérapeute.

Maria Luisa BRANDI (Florence, Italie) a détaillé les indications du burosumab à l’âge adulte, malgré l’absence d’essais randomisés versus traitements classiques. Les données disponibles suggèrent :

• Une réduction des douleurs et pseudofractures
• Une meilleure cicatrisation osseuse
• Un moindre risque rénal comparé aux traitements au phosphate
• L’efficacité du traitement en cas de :
   • douleurs osseuses persistantes 
   • pseudofractures
   • mauvaise réponse aux traitements classiques
   • effets secondaires (diarrhée, néphrocalcinose, hyperparathyroïdie)
  
  Elle a insisté sur le strict respect du schéma posologique :
  Le burosumab ne doit jamais être associé à un traitement au phosphate ou vitamine D active.
  

  
  Cas particuliers : grossesse et allaitement

• Grossesse : arrêt du burosumab recommandé
• Traitement de substitution : phosphate + vitamine D active
• Allaitement : possibilité d’utiliser le burosumab au cas par cas, en cas de manifestations sévères, sous suivi étroit.

Vers une redéfinition des objectifs thérapeutiques dans l’hypoparathyroïdie chronique

Ce symposium visait à repenser les objectifs thérapeutiques dans l’hypoparathyroïdie (HypoPTH) chronique, au-delà du contrôle de la calcémie.

Pourquoi repenser le traitement de l’HypoPTH ?

Elena TSOURDI (Dresden, Allemagne) rappelle que le traitement conventionnel (calcium + vitamine D active) ne restaure pas la physiologie du PTH.

Il persiste un risque de complications : hypercalciurie, hypocalcémie intermittente, atteintes rénales

Les lignes directrices recommandent un traitement substitutif à la PTH si :

• le contrôle calcique est inadéquat,
• la qualité de vie est diminuée,
• une atteinte rénale est présente.

Elle explique que le traitement substitutif par PTH constitue une stratégie de protection rénale à long terme.

Qualité de vie et fonction cérébrale

Line UNDERBJERG (Aarhus N, Denmark) décrit :

• La QoL est significativement altérée, notamment dans les questionnaires spécifiques (HPES, HPQ-28),
• Symptômes fréquents : "brain fog", troubles de la concentration, anxiété,
• Corrélation entre plaintes cognitives et atrophie hippocampique,
• Dysfonction des péricytes et altérations de la barrière hémato-encéphalique documentées,
• Le traitement par PTH(1-84) et palopegtériparatide peut améliorer ces symptômes.

Os et remodelage

Peter KAMENICKY (Kremlin-Bicêtre, France) rapporte que :

• L’HypoPT est associée à un os peu renouvelé, à une densité minérale osseuse (DMO) élevée mais de qualité « douteuse ».
• Risque de fracture vertébrale multiplié par 2 chez les patients non chirurgicaux,
• Le PTH(1-34) peut entraîner une hyperstimulation osseuse si administré par injection SC prolongée, 
• L’infusion continue ou l’utilisation du palopegteriparatide restaure un remodelage osseux plus physiologique.

Les experts s’accordent sur un constat : l’hypoparathyroïdie est une maladie chronique complexe aux répercussions profondes. La substitution hormonale par PTH, offre une stratégie plus physiologique, mieux tolérée, et potentiellement protectrice à long terme. Rétablir une physiologie du PTH sur 24h, c’est viser une meilleure qualité de vie, une ossature saine et une fonction rénale préservée.

Bones of Tomorrow : fragilité osseuse et innovations thérapeutiques

Lors du symposium « Bones of tomorrow: from dysplasias to osteoporosis », trois experts ont présenté les avancées majeures dans la prise en charge des pathologies osseuses pédiatriques.

Melita IRVING (Londres, Royaume-Uni) a abordé les perspectives dans les dysplasies squelettiques, avec un focus sur l’achondroplasie. Le vosoritide, traitement ciblant la voie FGFR3, montre un bénéfice renforcé chez les nourrissons < 6 mois. Infigratinib, molécule orale en développement, et d’autres approches (thérapies géniques, repositionnement de médicaments par IA) élargissent l’arsenal thérapeutique.

Message clé : prise en charge multidisciplinaire et à vie indispensable.

Outi MÄKITIE (Helsinki, Finlande) a souligné l’importance du dépistage précoce de la fragilité osseuse. Le bilan doit distinguer formes secondaires, monogéniques et idiopathiques. Le traitement repose sur une stratégie combinée : correction des carences, physiothérapie, bisphosphonates, et nouvelles pistes comme les activateurs de la voie WNT, actuellement testés dans l’ostéogenèse imparfaite. Chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), les bisphosphonates (notamment zolédronate) améliorent la DMO.

Jörg SEMLER (Cologne, Allemagne) a présenté les dernières avancées dans l’ostéogenèse imparfaite (OI). Malgré une grande hétérogénéité génotypique et phénotypique, les bisphosphonates restent la base du traitement. Le dénosumab, bien qu’efficace, ne sera pas approuvé chez l’enfant.

Les thérapies émergentes incluent :

• Les anticorps anti-sclérostine (setrusumab (essai ORBIT), romosozumab)
• La thérapie cellulaire BOOSTB4 en essai de phase I/II (conduit en Suède), évalue l’administration intraveineuse de cellules souches mésenchymateuses allogéniques (BOOST cells) chez des enfants atteints d’OI de type III ou IV avec mutations glycine. Le protocole comprend quatre doses administrées post-natalement ou une dose prénatale suivie de trois doses postnatales. À ce jour, 18 enfants ont reçu un total de 70 doses, sans signal de toxicité majeur. Le suivi primaire à 6 et 12 mois est terminé, et le suivi à long terme jusqu’à 10 ans est en cours.

En conclusion, une médecine de précision s’impose face à la complexité des pathologies osseuses pédiatriques. La prévention, le diagnostic génétique et l’innovation thérapeutique en sont les piliers.

Voies calciques et maladies rares : du récepteur CaSR aux troubles de la minéralisation osseuse

Harald JÜPPNER (Boston, États-Unis) a présenté une mise à jour approfondie sur les iPPSD (pseudohypoparathyroïdies). Il a rappelé que les iPPSD se manifeste par une hypocalcémie, une hyperphosphatémie, une élévation de la PTH liée à une résistance hormonale, ainsi que des signes cliniques regroupés sous le terme d’ostéodystrophie héréditaire d'Albright (AHO) : petite taille, brachydactylie, obésité précoce, retard dentaire et, parfois, déficience cognitive.

Sur le plan moléculaire, il a distingué les sous-types : PHP1A (mutation maternelle du gène GNAS, avec résistance à plusieurs hormones), PHP1B (résistance isolée à la PTH liée à des anomalies épigénétiques), et les formes incomplètes ou atypiques comme le PPHP.

Une nouveauté : l’identification d’un nouvel exon du gène GNAS ( Iwasaki et al., JCI 2023 ), ouvrant la voie à une reclassification génomique fine. L’expert a insisté sur la valeur diagnostique d’une approche moléculaire intégrative tenant compte des délétions, altérations de méthylation et défauts post-zygotiques.

Le récepteur CaSR et les hypocalcémies dominantes (ADH1 et ADH2).

Fadil HANNAN (Oxford, Royaume-Uni) a exploré le rôle du Calcium-Sensing Receptor (CaSR) dans les hypocalcémies rares, notamment les formes autosomiques dominantes :

• ADH1 : mutation du CaSR – la plus fréquente (~1/25 000).
• ADH2 : mutation du gène GNA11 (sous-unité Gα).

Ces maladies sont dues à des mutations activatrices (gain-of-function) du CaSR ou de la protéine Gα11, entraînant une hypocalcémie chronique, souvent associée à des calcifications intracrâniennes, une néphrocalcinose et une résistance partielle à la PTH.

L’expert a mis en lumière deux pistes thérapeutiques innovantes : l’infusion continue de PTH (1-34), efficace pour stabiliser la calcémie et réduire les hospitalisations, et les calcilytiques, antagonistes du CaSR en cours d’évaluation clinique. Ces derniers permettent de normaliser la PTH et de réduire la calciurie. Enfin, il a évoqué le potentiel translationnel du CaSR dans des maladies fréquentes comme l’asthme ou la pancréatite, soulignant l’intérêt des calcilytiques au-delà des maladies calciotropes.

Hypophosphatasie (HPP)

Maria Luisa BRANDI (Florence, Italie) a abordé l’HPP chez l’adulte, pathologie encore largement sous-diagnostiquée. Elle a rappelé que la TNSALP (tissue non-specific alkaline phosphatase) est essentielle à la minéralisation osseuse et à la dégradation de substrats comme le pyrophosphate inorganique (PPi) et la forme active de la vitamine B6 (PLP). L’accumulation de ces substrats entraîne des anomalies osseuses et neurologiques.

À partir d’une étude monocentrique, l’experte a montré que des adultes HPP présentaient des fractures fréquentes malgré une densité minérale osseuse normale ou élevée. Les critères distinctifs incluent une ALP basse persistante, des fractures métaphysaires ou fémorales, un âge jeune au diagnostic et des taux élevés de PLP. Elle a proposé une classification différentielle fondée sur l’évolution temporelle de l’ALP (baisse persistante, transitoire ou brutale), et insisté sur le retard fréquent du diagnostic (10 ans en moyenne selon le registre mondial), avec pour conséquence une errance thérapeutique.

La prise en charge pluridisciplinaire est essentielle et repose sur : le traitement substitutif enzymatique (asfotase alfa), des antalgiques (ex. AINS), la kinésithérapie, les soins dentaires, et la chirurgie si nécessaire.

En conclusion, elle a évoqué deux outils prometteurs : le test à la vitamine B6 comme épreuve fonctionnelle diagnostique, et l’utilisation de biomarqueurs osseux spécifiques pour distinguer l’HPP d’autres maladies osseuses comme l’ostéoporose traitée par anti-résorptifs.

Achondroplasie (ACH) : de nouvelles recommandations

Le symposium satellite sponsorisé par le laboratoire BioMarin a marqué un tournant dans l’approche globale de l’achondroplasie, en mettant l’accent sur la mise en œuvre des nouvelles recommandations internationales et sur la transition vers l’âge adulte.

Des défis tout au long de la vie

L’achondroplasie est la forme la plus fréquente de dysplasie osseuse à membres courts, avec un impact significatif dès les premières années de vie : une perte de croissance pouvant atteindre 23 cm au cours des 5 premières années, des complications multisystémiques (neurologiques, ORL, orthopédiques), et une qualité de vie altérée.

Vosoritide : première thérapie de précision approuvée

Les intervenants ont rappelé que le vosoritide, un analogue du CNP administré par voie sous-cutanée quotidienne, est le seul traitement ciblant le mécanisme sous-jacent de la maladie. En neutralisant l’hyperactivité du récepteur FGFR3, il stimule la croissance osseuse via la voie NPR-B.

• Indication : patients ≥ 4 mois avec cartilages de croissance ouverts, c’est-à-dire des épiphyses non soudées.
• Efficacité : amélioration de la croissance annualisée et des scores Z
• Tolérance : effets secondaires légers et transitoires (réactions au site d’injection, vomissements, hypotension), aucun signal de sécurité à long terme

De nombreuses lignes directrices ont été publiées ces dernières années, mais les nouvelles recommandations internationales 2025 ( Savarirayan et al., Nat Rev Endocrinol ) viennent structurer la mise en œuvre concrète du traitement par vosoritide.

Suivi et transition vers l’âge adulte

Le traitement nécessite un suivi continu, même après l’arrêt :

• Suivi des complications rachidiennes et extra-squelettiques,
• Évaluation de la qualité de vie et de l’autonomie,
• Intégration dans un parcours de soins à vie.

La transition vers les soins adultes doit être anticipée dès l’enfance moyenne. Il existe d’ailleurs des outils concrets pour accompagner cette phase (checklist IAF, Greenberg chart).

Le symposium a montré que le vosoritide ne représente pas seulement une avancée thérapeutique, mais un réel changement de paradigme : une prise en charge intégrée, continue, personnalisée et fondée sur des recommandations internationales solides, de l’enfance jusqu’à l’âge adulte.

Hypochondroplasie (HCH) : une dysplasie fréquente mais sous-diagnostiquée

L’HCH est une dysplasie squelettique à membres courts causée par des mutations activatrices du gène FGFR3, majoritairement N540K.

Elle partage des similarités avec l’achondroplasie, mais reste moins bien reconnue : diagnostic souvent tardif ou erroné, en raison de signes cliniques hétérogènes et d’un manque de critères diagnostiques clairs.

La qualité de vie est impactée dès l’enfance : douleurs articulaires, hypotonie, retards de développement, troubles ORL, stigmatisation sociale.

La prise en charge est centrée sur les complications (apnée du sommeil, otites, hypotonie), un accompagnement scolaire et un suivi statural. Les voies explorées sont les suivantes : inhibiteurs FGFR3 et analogues du CNP, comme dans l’achondroplasie.