iPPSD3 / Pseudohypoparathyroïdie de type 1B

Définition :

La pseudohypoparathyroïdie de type 1B (PHP1B) ou pathologie de l’inactivation de la signalisation PTH/PTHrP de type 3 (iPPSD3) est une maladie rare dans laquelle l’organisme répond mal à la PTH (parathormone), surtout au niveau du rein (tubule proximal). La PTH est l’hormone qui aide à maintenir un taux normal de calcium dans le sang. Quand l’action de la PTH est insuffisante au niveau rénal, cela peut entraîner un calcium bas (hypocalcémie), souvent associé à un phosphate élevé (hyperphosphatémie), avec une PTH élevée (l’organisme en produit davantage car elle n’agit pas correctement).

Dans l’iPPSD3, la cause n’est pas le plus souvent une anomalie “dans la séquence” du gène GNAS, mais un problème de réglage de son expression. Autour de certains gènes, il existe des “marques chimiques” qui agissent comme des consignes de lecture (on peut les voir comme des étiquettes indiquant quelles régions doivent être actives ou non) : c’est la méthylation. Dans l’iPPSD3, on observe une anomalie de méthylation au niveau d’une zone de contrôle du locus GNAS appelée DMR A/B (parfois avec d’autres zones), ce qui diminue l’expression de Gsα dans certains tissus cibles, notamment le rein (et parfois la thyroïde), expliquant la résistance hormonale.

Concernant l’origine familiale, il existe deux grands scénarios :

• Si l’anomalie de méthylation est diffuse (elle touche plusieurs zones de contrôle du locus GNAS), elle est le plus souvent sporadique (survient “par hasard”) ;
• Si l’anomalie de méthylation est limitée au DMR A/B, elle est le plus souvent liée à une petite délétion récurrente du gène STX16. Dans ce cas, il s’agit d’une transmission autosomique dominante avec empreinte parentale : si la délétion est transmise par la mère, l’enfant peut être atteint ; si elle est transmise par le père, l’enfant est généralement non atteint mais peut transmettre à sa descendance.

Les iPPSD3 présentent en général une résistance à la PTH. Une résistance à la TSH peut exister mais elle est habituellement très modérée, et les signes cliniques d’hypothyroïdie sont exceptionnels. Il n’y a généralement pas de signes d’ostéodystrophie héréditaire d’Albright (OHA).

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