Définition
L’hypercalcémie hypocalciurique familiale (HHF) est une maladie génétique rare du métabolisme du calcium, généralement bien tolérée. Elle se caractérise par une augmentation modérée et persistante du calcium dans le sang (hypercalcémie), habituellement présente toute la vie, associée à une élimination relativement faible du calcium dans les urines (hypocalciurie). Le taux d’hormone parathyroïdienne (PTH) est généralement normal ou légèrement augmenté, alors qu’il devrait normalement diminuer en présence d’une hypercalcémie.
L’HHF est liée à une diminution de la sensibilité de l’organisme au calcium. Les glandes parathyroïdes et les reins perçoivent alors le taux élevé de calcium comme étant plus proche de la normale. Cela explique à la fois le maintien d’une sécrétion de PTH et la faible élimination du calcium par les reins.
Il existe trois sous-types génétiques principaux d’hypercalcémie hypocalciurique familiale :
HHF1 : elle est causée par des mutations avec perte de fonction du gène CASR, qui permet la production du récepteur sensible au calcium (CaSR). Ce récepteur aide notamment les glandes parathyroïdes et les reins à détecter la concentration de calcium dans le sang. L’HHF1 est la forme la plus fréquente.
HHF2 : elle est causée par des mutations avec perte de fonction du gène GNA11. Ce gène permet la production de la protéine Gα11, qui transmet à l’intérieur des cellules le signal envoyé par le récepteur sensible au calcium. Les formes liées à GNA11 sont particulièrement rares.
HHF3 : elle est causée par des mutations du gène AP2S1, le plus souvent touchant une région précise de la protéine appelée arginine 15. Ce gène intervient dans le transport et le fonctionnement du récepteur sensible au calcium à l’intérieur des cellules. Les formes liées à AP2S1 peuvent parfois être associées à une hypercalcémie plus marquée.
L’HHF est héritée de manière autosomique dominante, ce qui signifie qu'un patient atteint a hérité d'un de ses 2 parents d'une mutation qui a un impact sur la fonction du gène. La mutation peut également apparaître de novo, c’est-à-dire chez une personne sans antécédent familial connu. Les manifestations peuvent varier entre les membres d’une même famille.
Dans la majorité des cas, l’HHF est bénigne et peu ou pas symptomatique. Elle est souvent découverte de manière fortuite lors d’une prise de sang montrant une hypercalcémie persistante. Certaines personnes peuvent néanmoins présenter des symptômes peu spécifiques, comme une fatigue, une faiblesse ou une soif accrue.
L’HHF peut parfois être confondue avec une hyperparathyroïdie primaire, qui peut également associer une hypercalcémie à une PTH normale ou élevée. La mesure du calcium urinaire, l’histoire familiale et, lorsque cela est nécessaire, l’analyse génétique permettent d’orienter le diagnostic. Cette distinction est importante, car une chirurgie des glandes parathyroïdes n’est généralement pas indiquée dans l’HHF et ne corrige habituellement pas durablement l’hypercalcémie.
Ressources utiles
📘 Documents
Protocole d'urgence de l'hypercalcémie de l'enfant et de l'adulte
Arbre décisionnel Pas à Pas en pédiatrie pour l'hypercalcémie de l'enfant
Pour en savoir +
Où se soigner